ESMO Asia 2025 | EGFR-TKI耐藥后MET異常患者的治療格局演進：雙靶聯合與ADC方案的展望

雙靶治療破局MET擴增耐藥，ADC藥物為復雜病例探索新路徑。

隨著EGFR-TKI在EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的廣泛應用，獲得性耐藥已成為臨床面臨的核心挑戰。在眾多耐藥機制中，MET異常尤其是MET基因擴增，已成為繼T790M突變后最重要的耐藥機制之一，發生率高達20%-24%[1，2]。如何破解這一耐藥難題，延長患者生存并維持生活質量，成為當前臨床研究的焦點。目前，治療策略主要圍繞兩大方向展開：一是直接針對耐藥機制的"EGFR-MET雙靶聯合"治療，二是以抗體藥物偶聯物（ADC）為代表的新型治療模式。值得關注的是，在2025年ESMO Asia大會上，SACHI研究公布了更多探索性數據，為雙靶聯合的臨床應用提供了更充分的依據，同時也讓不同治療方案間的比較與選擇成為學界熱議的話題。

MET擴增導致EGFR-TKI耐藥的機制與臨床意義

MET基因編碼的c-MET蛋白是一種受體酪氨酸激酶，當其過度活化時，可通過"旁路激活"機制繞過被EGFR-TKI抑制的信號通路，重新啟動下游的促生存信號，導致腫瘤細胞繼續增殖和存活。這種耐藥機制貫穿于一代至三代EGFR-TKI的治療過程中。

更重要的是，MET擴增的存在與患者的不良預后密切相關。研究顯示，MET擴增陽性患者的中位無進展生存期（PFS）顯著短于陰性患者（7.0-7.2個月 vs 10.4-11.0個月）[3]。此外，MET擴增患者對后續化療的反應也相對有限，中位PFS僅約5.7個月[4]。這些數據凸顯了針對這一特定耐藥人群開發有效治療策略的緊迫性。

雙靶聯合治療：機制協同與臨床驗證的結合

"奧希替尼+賽沃替尼"為代表的EGFR-MET雙靶聯合方案，通過同時阻斷EGFR和MET兩條關鍵信號通路，理論上可產生協同抗腫瘤效應。這一機制優勢已在III期SACHI研究中轉化為顯著的臨床獲益[5]：

• 療效數據：在ITT人群中，聯合治療組的中位PFS達到8.2個月，較化療組（4.5個月）顯著延長，疾病進展或死亡風險降低66%?？陀^緩解率（ORR）達到58%，疾病控制率（DCR）為89%。

• 持久的治療反應：聯合治療組的中位緩解持續時間（DoR）為8.4個月，是化療組（3.2個月）的兩倍以上。

• 廣泛的適用性： 無論患者既往接受的是一代、二代還是三代EGFR-TKI治療，雙靶聯合均能帶來一致的PFS獲益。

在2025年ESMO Asia大會上公布的SACHI研究的患者報告結局（PRO）數據（摘要號984P）進一步夯實了這一方案的地位。數據顯示[6]，至第18周，聯合治療組在全球健康狀況及多項軀體功能、癥狀（如咳嗽、呼吸困難）評分上穩定或改善的患者比例均高于化療組。這證實了雙靶治療在帶來生存獲益的同時，從患者體驗層面實現了更優的生活質量維護，使其臨床價值超越了單純的生存期延長。這些來自患者視角的直接證據，從生活質量與癥狀改善層面，為雙靶治療方案的全面優勢提供了重要支撐，使其臨床價值超越了單純的生存獲益。

雙靶聯合方案的核心優勢在于其通過同時精準抑制EGFR和MET兩條關鍵驅動通路，在明確的作用機制基礎上，憑借III期隨機對照試驗提供的高等級循證醫學證據，展現出可靠的臨床療效；同時，該口服給藥方案極大提升了患者用藥的便利性與長期治療依從性，而整體可控的安全性特征與未出現新的安全信號的特點，更使其成為兼顧療效、安全與生活質量的治療選擇。

ADC藥物治療：新興策略的探索與定位

近年來，靶向c-MET的抗體藥物偶聯物（ADC）在NSCLC治療領域展現出令人矚目的潛力。這類藥物通過靶向c-MET蛋白，將高效細胞毒性藥物精準遞送至腫瘤細胞內部，實現"精準轟炸"的效果。

■Telisotuzumab Vedotin：全球首個c-MET靶向ADC

2025年5月，Telisotuzumab Vedotin獲得FDA加速批準，用于治療c-MET蛋白高表達的晚期非鱗狀NSCLC，成為全球首個獲批的c-MET靶向ADC藥物。其獲批基于LUMINOSITY研究，在84例EGFR野生型、c-MET高表達患者中，ORR達到35%，中位DoR為7.2個月。

在2025 ASCO年會上公布的進一步分析顯示，無論患者既往是否接受過含鉑化療或含鉑化療聯合免疫治療，Telisotuzumab Vedotin在c-MET過表達人群中的療效相當，ORR維持在34.5%，顯示出廣泛的適用性[7]。

■新一代ADC藥物的突破性進展

ABBV-400（Temab-A） 作為新一代c-MET靶向ADC，在EGFR突變NSCLC后線治療中展現出卓越潛力。I期研究顯示，在41例經多線治療（中位3線）的EGFR突變患者中，ORR高達63%，且療效與c-MET蛋白表達水平無關，這為克服EGFR-TKI耐藥提供了新的思路[8]。

同樣，國產ADC藥物SHR-1826在2025 ASCO公布的數據顯示[9]，在72例MET變異的NSCLC患者中，ORR達到39.7%，中位PFS為6.8個月，且在EGFR突變和野生型腫瘤中均觀察到應答。

未來展望：精準醫學引領下的個體化治療

未來EGFR-TKI耐藥后的治療格局將更加精細化、個體化：

■檢測技術的標準化

隨著ESMO Asia大會上SACHI研究檢測分析數據（摘要988P）的公布，MET擴增的檢測標準將獲得更深入的循證依據。該探索性分析顯示[10]，在SACHI研究中，當采用FISH定義MET擴增（一代/二代TKI耐藥后GCN≥5或MET/CEP7≥2.0，三代TKI耐藥后GCN≥10）時，組織NGS檢測MET擴增（定義為拷貝數≥2.25）的陽性率隨FISH檢測的拷貝數升高而顯著增加。尤為重要的是，在55例經FISH和NGS雙平臺確認為MET擴增的患者中，賽沃替尼聯合奧希替尼組（n=33）的中位PFS達到9.59個月，較化療組延長6.7個月（HR=0.26, P<0.01）。這一發現不僅證實了NGS作為FISH有效補充工具的潛力，更提示通過優化檢測組合與判讀標準，能夠精準篩選出可能從雙靶治療中獲益的優勢人群。另一方面，c-MET蛋白表達的標準化檢測也將推動ADC藥物的精準應用。

■治療策略的優化組合

雙靶聯合與ADC藥物的序貫使用、聯合使用等策略值得進一步探索?；诜肿訕酥疚锏木珳史謱訉⒊蔀橹委熯x擇的關鍵依據。

■耐藥機制的深入研究

對雙靶治療和ADC藥物的耐藥機制需要更深入的了解，為后續治療策略的制定提供依據。

總結

在EGFR-TKI耐藥后MET異常NSCLC的治療格局中，雙靶方案憑借其明確的協同機制、III期研究的療效和可控安全性，已成為該類患者新的治療選擇。ESMO Asia大會上SACHI研究最新數據的公布為精準檢測和個體化治療提供了重要啟示。

同時，c-MET靶向ADC藥物，通過創新的作用機制，在特定人群（特別是c-MET過表達）中展現出突破性療效，為復雜耐藥情況提供了新的治療選擇。隨著更多研究數據的積累，ADC藥物有望在EGFR-TKI耐藥后的治療格局中占據重要位置。

未來，隨著精準檢測技術的普及和個體化治療理念的深入，臨床醫生能夠基于患者的分子特征（MET擴增狀態、c-MET表達水平等）為其量身定制最合適的治療策略，最終實現生存獲益與生活質量的雙重優化。

參考文獻：

[1] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024 Aug;194:107897.

[2] Ahn M J, et al. EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.

[3] Ahn BC, et al. Distinct Characteristics and Clinical Outcomes to Predict the Emergence of MET Amplification in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Who Developed Resistance after Treatment with Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Cancers (Basel). 2021 Jun 21;13(12):3096.

[4] Hirata T, et al. Clinical-genomic characteristics in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer harboring MET copy number gains after progression on EGFR-TKI: A report from LC-SCRUM-TRY. 2024 ASCO. 8628.

[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Asia. 984P.

[7] Goldman J, et al. LUMINOSITY, a phase 2 study of telisotuzumab vedotin in patients with c-Met protein–overexpressing non-squamous EGFR-wildtype advanced NSCLC: Efficacy outcomes by prior therapy. 2025 ASCO. 8618.

[8] Camidge D, et al. Telisotuzumab adizutecan (ABBV-400; Temab-A), a c-Met protein–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced EGFR-mutated (MT) non-squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase 1 study. 2025 ASCO. 8512.

[9] Zhang Y, et al. Phase 1 study of SHR-1826, a c-MET–directed antibody-drug-conjugate (ADC), in advanced solid tumors. 2025 ASCO. 106.

[10] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Asia. 988P.

審批編號：CN-173756 有效期至：2026-03-05

本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士參考

*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。