Adv Sci｜破局JAK2突變白血病耐藥困境：發現新靶點DESI2并開發高效降解新藥

針對JAK2-V617F突變型白血病，現有靶向治療正陷入“療效短暫”與“耐藥加劇”的雙重困局。一方面，傳統JAK抑制劑無法精準區分突變與野生型蛋白，在抑制腫瘤的同時也“誤傷”正常JAK2功能，導致血小板減少等嚴重副作用，治療窗口狹窄；另一方面，長期用藥后，腫瘤細胞極易通過異常磷酸化、異源二聚化等機制逃避藥物抑制，不僅導致疾病復發，還可能快速進展為繼發性急性髓系白血病（sAML），患者五年生存率甚至低于10%。

傳統藥物“只抑不除”的局限，呼喚著新一代療法的出現——我們亟需一種能夠精準識別突變蛋白、并從細胞層面徹底“清除”致癌靶點的治療策略，以突破耐藥瓶頸，實現持續緩解。

近日，同濟大學楊靜團隊，聯合武漢大學蔣白山團隊、同濟大學附屬同濟醫院梁愛斌團隊及山東大學趙保兵團隊，通過多學科協作在Advanced Science雜志發表了題為

Targeting DESI2 as a Novel Therapeutic Strategy for JAK2-Mutant Leukemias

為了尋找能特異性調控突變型JAK2的蛋白，研究團隊采用了免疫共沉淀聯合質譜（Co-IP/MS）的策略。他們分別以表達野生型JAK2的K562細胞和表達JAK2-V617F的HEL細胞為材料，用JAK2抗體釣取其蛋白復合物并進行質譜分析。通過對比，DESI2在突變型JAK2的互作蛋白中特異性富集，排在首位。同時，團隊在JAK2-V617F陽性的白血病細胞系及MPN患者原代樣本中均檢測到DESI2蛋白的高表達，暗示其與突變疾病的潛在關聯。

為確證DESI2與JAK2-V617F的結合具有突變特異性而非細胞背景差異所致，研究設計了多重正交實驗：首先，在等基因背景的Ba/F3細胞系（分別轉入野生型或V617F突變型JAK2）中進行Co-IP，證實DESI2僅與突變型JAK2結合。其次，在同一個K562細胞系中，分別外源表達相同水平的野生型或突變型JAK2，再次驗證了DESI2的選擇性結合。此外，免疫熒光共定位分析顯示，DESI2與JAK2-V617F在細胞質中存在更強的共定位信號，而與野生型JAK2的共定位較弱。AlphaFold 3結構模擬顯示，突變誘導的構象變化使DESI2與JAK2-V617F形成多個氫鍵網絡，而野生型則因空間位阻結合較弱，從空間上印證了其互作特異性。

DESI2已知兼具去SUMO化與去泛素化酶活性。本研究通過一系列精密的生化實驗揭示：敲低DESI2會導致JAK2-V617F蛋白水平迅速下降，但不影響其mRNA，表明DESI2在蛋白質翻譯后層面起穩定作用。進一步機制探索發現，DESI2通過移除JAK2蛋白K962位點的SUMO化修飾（主要為SUMO2/3），進而抑制該位點的泛素化，從而阻斷蛋白酶體對其的降解。當使用SUMO化激活酶抑制劑ML-792處理時，JAK2-V617F的泛素化水平也隨之降低，但在DESI2敲低的細胞中，這種效應消失，證明DESI2的去SUMO化活性是其調控JAK2穩定性的上游關鍵事件。結構研究為此機制提供了直觀闡釋： AlphaFold 3模型顯示，DESI2的催化中心精準定位在JAK2-V617F的K962位點附近，從而解釋了其高效特異的催化機制及突變選擇性。隨后的遺傳學回補實驗證實，DESI2對JAK2-V617F的穩定作用嚴格依賴其酶活性，且僅針對突變型蛋白。

基于上述機制，團隊在基因型特異性模型中驗證了靶向DESI2的治療潛力。細胞實驗表明，敲低DESI2能選擇性降解JAK2-V617F蛋白、抑制下游致癌信號并誘導突變細胞凋亡，且該效應嚴格限于突變型。蛋白質組學分析進一步證實其作用具有高度特異性。動物模型進一步支撐了其轉化潛力。在JAK2-V617F?白血病異種移植模型中，輸注DESI2敲除細胞可顯著抑制腫瘤生長，降低骨髓白血病負荷，并延長小鼠生存期，且未觀察到明顯毒性。在JAK2野生型移植模型中則無此效應。在更具疾病代表性的JAK2-V617F基因敲入MPN模型中，于造血干/祖細胞階段敲低DESI2，可有效緩解MPN表型，改善血象、減少異常網織紅細胞，并延長生存期，且不影響正常造血干細胞的歸巢能力。這些多層次的嚴謹實驗共同證明，DESI2是一個安全高效的JAK2突變特異性治療靶點，為后續靶向療法的開發奠定了堅實的臨床前基礎。

研究團隊對包含386個化合物的降解劑庫進行篩選，發現了能與DESI2活性口袋結合的苗頭化合物SB1-F-70。通過化學蛋白質組學驗證其靶向性后，團隊以SB1-F-70為起點，進行了基于結構的藥物設計（SBDD）。分子對接和動力學模擬提示，在苯并噻唑母核的C8位引入芳香環結構，可增強與DESI2口袋中Phe55的π-π堆積作用。基于此，團隊設計并合成了一系列衍生物，最終獲得了WWQ-03-012。該化合物在生化水平對DESI2的抑制活性（IC50 = 42 nM）較先導化合物提升了數百倍，熱遷移實驗也證實其與DESI2的結合更穩固。

在細胞層面，WWQ-03-012能劑量依賴性地降解JAK2-V617F蛋白（DC50 = 543.6 nM），抑制下游STAT5等信號通路，并選擇性抑制突變細胞增殖，而對野生型細胞或正常造血細胞影響甚微。為增強臨床相關性，研究團隊進一步采用多種臨床來源的原代細胞進行驗證，發現該化合物可強效且選擇性地抑制JAK2-V617F陽性細胞的增殖并誘導其凋亡，而對CALR突變型或健康供者的細胞影響顯著減弱，在患者樣本層面進一步確認了其突變特異性。在動物模型中，該化合物能顯著抑制JAK2-V617F白血病細胞在小鼠體內的生長，降低白血病負荷，并改善轉基因MPN模型小鼠的血象指標和脾腫大。在健康野生型小鼠模型中，相同劑量的WWQ-03-012（單藥或與蘆可替尼聯用）未對血象、造血細胞比例或體重產生顯著影響，表明其對正常造血系統干擾極小，安全性良好。治療期間所有動物均未出現明顯毒性反應，進一步證實了該化合物優異的體內耐受性。尤為重要的是，該化合物在體外能有效抑制由長期藥物壓力篩選出的魯索替尼耐藥細胞株的生長，并與魯索替尼聯用展現出顯著的協同效應，為臨床克服耐藥提供了令人信服的臨床前依據。

本研究不僅鑒定出DESI2是維持JAK2-V617F致癌穩定性的關鍵上游調控因子，更重要的是成功開發了首個靶向其酶活性的高選擇性小分子降解劑WWQ-03-012。這項工作實現了從“靶點發現”到“藥物創制”的完整閉環，具有多重重要意義：

1. 提供了顛覆傳統激酶抑制的新范式： 與魯索替尼等ATP競爭性抑制劑不同，WWQ-03-012通過誘導致癌蛋白的徹底降解，從源頭上消除其功能，有望實現更深入、更持久的病理阻斷，為克服因靶點突變或信號代償導致的臨床耐藥提供了全新解決方案。

2. 揭示了蛋白質翻譯后修飾網絡的精密調控： 研究闡明了DESI2通過協調K962位點的“去SUMO化-去泛素化”雙重修飾來穩定JAK2-V617F的精細機制。這一發現加深了我們對SUMO化與泛素化交叉對話（crosstalk）在腫瘤發生中作用的理解，也為干預其他依賴類似修飾網絡的疾病提供了理論參考。

3. 展現了轉化醫學的強力驅動： 從臨床問題（JAK2突變白血病耐藥）出發，利用蛋白質組學篩選發現新靶點，再通過結構生物學指導的理性藥物設計得到候選化合物，并在患者來源樣本和多種動物模型中驗證療效，整個研究鏈條緊密圍繞臨床轉化需求，顯著提升了成果的臨床應用潛力。

展望未來， 本研究的成功開辟了幾個極具前景的方向：首先，DESI2抑制劑與現有標準療法（如魯索替尼）的聯用策略值得在更多臨床前模型及后續臨床試驗中深入探索，以最大化治療效益。其次，DESI2在其它依賴JAK2突變或異常激活的實體瘤中的作用有待挖掘，可能拓展其應用范圍。此外，本研究采用的“化學蛋白質組學篩選+基于結構優化”的藥物開發模式，為靶向其它“不可成藥”靶點或調控蛋白提供了可復制的范例。基于現有突破，團隊已通過結構優化研發出活性與選擇性顯著優于WWQ-03-012的新一代候選化合物WWQ-06-018。同時，DESI2與抑制劑及JAK2-V617F相互作用界面的高分辨率結構解析工作也在推進，將為臨床候選藥物的理性設計提供關鍵藍圖。

總之，這項研究不僅為JAK2突變型血液惡性腫瘤帶來了新的希望之光，更為克服臨床耐藥這一棘手難題提供了全新的解決路徑。DESI2作為一個極具潛力的新靶點，連同其高效抑制劑WWQ-03-012及后續更優的化合物，有望在未來成為臨床治療武器庫中的重要一員，通過誘導突變蛋白降解這一新機制，為耐藥患者提供更有效的治療選擇，并推動腫瘤靶向治療邁向“降解時代”。

本研究由同濟大學楊靜教授、武漢大學蔣白山教授、同濟大學附屬同濟醫院梁愛斌教授及山東大學趙保兵教授共同通訊；同濟大學梅滬生博士后為第一作者，武漢大學文武強博士后、同濟大學附屬同濟醫院張文君主任、山東大學張淑敬博士、中國醫學科學院血液病研究所孫婷醫師為共同第一作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515127

楊靜，同濟大學生命科學與技術學院教授、博士生導師，同濟大學附屬同濟醫院研究員。她長期聚焦于白血病等惡性疾病的靶向與免疫治療新靶點發現及首創型降解藥物研發，在Nature Chemical Biology、Advanced Science(2025a, 2025b)、Leukemia(2022a, 2022b)、Signal Transduction and Targeted Therapy等期刊以第一/通訊作者發表論文近20篇，成果已轉化為多項專利。課題組誠聘副研究員/博士后2-3名，方向：血液腫瘤蛋白質降解藥物研究，誠邀相關背景青年學者加入。

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本文素材來源：Mei et al., Advanced Science 2025, DOI:10.1002/advs.202515127 聲明：本文僅作學術分享，版權歸原作者所有。

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