Adv Sci丨山長亮團隊發現新的m6A修飾酶

N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳動物細胞mRNA中豐度最高且動態可逆的一種修飾。在腫瘤研究領域，m6A修飾的異常變化與腫瘤的發生、發展、轉移及預后等方面密切相關。它能通過調控腫瘤相關基因的表達，對腫瘤細胞的生物學行為產生顯著影響。目前研究表明，m6A的甲基化修飾主要由甲基化酶METTL3和METTL14復合物負責，而去甲基化修飾則由去甲基化酶FTO和ALKBH5共同調控。至于是否存在單獨的酶負責m6A甲基化修飾，尚未見相關報道。

近日，南開大學藥學院山長亮課題組及合作團隊在

Advanced Science

HPD is an m

6

A Methyltransferase that Protects Colorectal Cancer Cells from

Ferroptotic

Cell Death by m6A Methylating SLC7A11/GPX4

HPD是酪氨酸分解代謝途徑中的關鍵酶，負責催化4-羥苯丙酮酸轉化為尿黑酸。團隊的前期研究顯示，HPD在肺癌中呈現高表達狀態，通過激活AMPK-HDAC10-G6PD軸來調控磷酸戊糖途徑，從而促進肺癌的生長（Cell Death Dis. 2019;10(7):525）。此外，HPD還能作為一種新型RNA結合蛋白（RBP），通過調控mRNA翻譯，促進卵巢癌的糖酵解過程，進而推動腫瘤的生長（Adv Sci. 2025 Aug;12(30):e03999）。

本研究通過亞細胞定位實驗發現，HPD也定位在細胞核中，這提示HPD可能在細胞核內承擔尚未被揭示的生物學功能。通過一系列體內外的分子生物學實驗，我們揭示了HPD能夠催化總RNA或單鏈RNA發生m6A甲基化。值得注意的是，HPD在催化和調控m6A修飾的過程中完全不依賴于METTL3，能夠獨立發揮甲基轉移酶活性。此外，我們成功鑒定了HPD發揮m6A修飾功能的關鍵位點，包括SAM結合位點（H183和H266）以及催化模序（CMI）。這些位點的突變均顯著抑制了HPD的甲基轉移酶活性。

鐵死亡通路及其相關抑制劑已成為腫瘤治療領域備受關注的新方向。我們的測序分析結果顯示，鐵死亡通路在HPD的作用機制中扮演關鍵角色。具體而言，我們發現HPD通過調控鐵死亡核心基因SLC7A11和GPX4的表達，進而影響細胞鐵死亡的進程。深入的機制研究表明，HPD通過增強SLC7A11與GPX4 mRNA上的m6A甲基化修飾，提高其穩定性，最終促進蛋白表達。一系列實驗在細胞、類器官及動物模型中均證實，靶向抑制HPD不僅能有效降低整體m6A修飾水平及SLC7A11/GPX4的表達，還能顯著抑制腫瘤生長，這充分展示了HPD作為結直腸癌治療新靶點的巨大潛力。

HPD發揮m6A修飾酶活性調控結直腸癌細胞鐵死亡

南開大學藥學院博士后王繼巖，以及2022級博士生戴欣彤和劉歡樂擔任本文的第一作者。南開大學藥學院的山長亮教授、天津中醫藥大學中西醫結合學院的張帥研究員和天津人民醫院的張春澤主任共同擔任本文的通訊作者。

原文連接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508541

制版人：十一

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