新一代偶聯藥物快速發展，如何拓展疾病治療邊界？

編者按：偶聯藥物是一種新興的治療模式，其核心在于將高選擇性的靶向載體與高效藥物載荷相結合，以實現“精準遞送、靶向釋放”的目標。近年來，隨著靶向載體類型的拓展、偶聯技術的進步以及有效載荷的不斷豐富，偶聯藥物已在癌癥、感染、自身免疫及代謝疾病等多個領域展現出廣闊的應用前景。本文將聚焦探索連接子和藥物載荷部分的結構與功能。藥明康德在化學業務上的豐富經驗為開發這類新一代療法打下堅實的基礎，公司旗下WuXi TIDES全面的平臺能力可為復雜的偶聯藥物提供一體化解決方案。

偶聯藥物通常包括三個核心部分：識別靶點的靶向分子、連接子（linker）以及藥物載荷（payload），三者協同作用，實現疾病部位的高效識別、穩定運輸與載荷的選擇性釋放，從而顯著提升治療指數，同時降低全身毒性。全球已有多款使用單克隆抗體、多肽作為靶向分子的偶聯藥物獲批上市。此外，近年來，以小分子或寡核苷酸作為靶向配體的新一代偶聯藥物正在快速發展，連接子及載荷的設計也呈現出多樣化趨勢。

連接子：平衡藥物療效與安全性的關鍵環節

作為靶向載體與藥物載荷之間的“橋梁”，連接子在調控藥物的體內穩定性和活性釋放中起著決定性作用。理想的連接子需要在血液循環中保持高度穩定；同時，又能在抵達靶點后，響應特定微環境信號（如pH變化、特定蛋白酶或還原條件）而被精準切斷，從而高效釋放活性藥物。

根據裂解特性，連接子主要分為可裂解型與不可裂解型兩大類。其中，可裂解型連接子可進一步依據其裂解條件，細分為酸可裂解型、酶可裂解型及還原可裂解型等多種類型。

▲不同類型的連接子（圖片來源：參考資料[1]）

不可裂解型連接子具有較高的血液循環穩定性，有助于降低脫靶效應。其藥物釋放依賴于細胞將整個偶聯藥物內吞后，通過細胞內蛋白質降解過程實現。然而，此類連接子構建的藥物可能在連接子斷裂前，其他結構先發生裂解，從而產生非預期的代謝產物。

酸可裂解型連接子主要包括腙和碳酸酯兩類結構。它們能在酸性腫瘤微環境或細胞內體、溶酶體中被特異性裂解，而在中性血液循環環境中保持相對穩定。這類連接子可促進藥物載荷在腫瘤部位的釋放，但其在血漿中的穩定性相對有限，可能導致藥物過早釋放并引發毒副作用。

腫瘤微環境中的谷胱甘肽（GSH）水平通常為正常細胞的4倍，這一特性為可還原型二硫鍵連接子的應用提供了基礎。該類連接子可在高GSH濃度的腫瘤微環境中實現可控的藥物釋放。

酶可裂解型連接子可被腫瘤微環境或溶酶體中高表達的特定酶（如基質金屬蛋白酶MMP和組織蛋白酶B）選擇性降解。由于某些蛋白酶在細胞外或血液循環中活性較低，基于此類連接子的偶聯藥物能在循環系統中保持較好的穩定性。

總體而言，連接子的優化設計是平衡偶聯藥物療效與安全性的核心環節，直接影響偶聯藥物的體內半衰期、靶向選擇性及藥效持續時間。在選擇連接子時，需綜合考慮多因素：包括其與靶向配體及藥物載荷的連接難易度、對配體-受體親和力的影響、對載荷理化性質的改變，以及偶聯位點能否確保藥物的有效與特異性釋放等。

▲不同偶聯藥物類型（圖片來源：參考資料[2]）

藥物載荷：決定療效的“功能單元”

藥物載荷作為偶聯藥物的核心功能單元，通常為具備高效細胞毒性或生物活性的分子，旨在靶點處發揮治療作用。根據不同的治療目的，偶聯藥物可搭載多種類型的載荷，主要包括：

細胞毒性藥物：如紫杉醇衍生物、拓撲異構酶抑制劑、微管抑制劑等，這類載荷主要用于癌癥治療。

放射性同位素：可與靶向配體偶聯，形成用于治療的靶向藥物或用于診斷的成像試劑。例如，Ga-68 DOTATOC由放射性同位素鎵-68和生長抑素類似物DOTATOC偶聯生成，已經獲得FDA的批準作為正電子發射計算機斷層掃描（PET）的放射性顯影劑，用于神經內分泌腫瘤的診斷。諾華（Novartis）開發的放射性配體療法Lutathera（Lu-177 dotatate）已經獲FDA批準用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰神經內分泌腫瘤。該公司另一款放射性配體療法Pluvicto（Lu-177 vipivotide tetraxetan）也已獲批治療去勢抵抗性前列腺癌患者。

此外，偶聯藥物的載荷還可包括靶向特定信號通路的小分子抑制劑或調節劑，以及寡核苷酸、多肽等創新生物活性分子。這些多樣化的載荷類型進一步拓展了偶聯藥物在癌癥治療、抗感染及診療一體化等方面的應用潛力。

通過合理匹配載荷類型與釋放機制，偶聯藥物能夠實現在靶點組織的高效積聚與精準殺傷，為多種難治性疾病提供了新的治療方向。然而，此類療法復雜的化學合成過程也給其開發帶來了重大挑戰。

一體化平臺賦能偶聯藥物開發

藥明康德在化學業務上的豐富經驗為開發這類新一代療法打下堅實的基礎。藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了一體化、端到端的CRDMO平臺，為全球合作伙伴開發寡核苷酸、多肽藥物及相關化學偶聯物（TIDES藥物）提供高效、靈活和高質量解決方案。在多肽偶聯藥物開發方面，其全面的多肽平臺結合了小分子化學能力，支持多肽-毒素、多肽-金屬、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶聯藥物等偶聯藥物的開發。WuXi TIDES的一體化平臺讓多個團隊能夠并行攻關，密切合作，顯著提高項目推進速度。

通過兼顧“精準靶向”與“有效治療”，偶聯藥物為新藥研發帶來了全新思路。豐富的配體、連接子與載荷選擇不僅提升了組織特異性，還拓展了藥物類型與適應癥的邊界。未來，WuXi TIDES將繼續依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，支持合作伙伴推進化學偶聯藥物的研發，助力前沿科技轉化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] Wang et al., (2025) Current progress and remaining challenges of peptide–drug conjugates (PDCs): next generation of antibody-drug conjugates (ADCs)? Journal of Nanobiotechnology, https://doi.org/10.1186/s12951-025-03277-2

[2] Guo et al., (2024). Advances in peptide-based drug delivery systems. Heliyon, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e26009

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