ESMO Asia 2025 | MET基因異常在NSCLC中的臨床意義與預后價值，精準靶向引領治療新方向

MET基因異常是驅動NSCLC進展與治療耐藥的核心機制，影響著晚期NSCLC患者的臨床決策與長期生存。

在非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療時代，EGFR-TKI的出現改善了EGFR突變晚期NSCLC患者的生存及預后，但EGFR-TKI的耐藥問題隨之成為一大挑戰。其中，MET基因異常不僅是肺癌原發的驅動基因，更是EGFR-TKI獲得性耐藥最常見的旁路機制之一。對這一關鍵分子事件的深入理解與精準干預，已成為突破當前治療瓶頸、進一步延長患者生存的關鍵。而EGFR-TKI和MET-TKI聯合治療的出現或將改變這類人群的困境。近期，2025年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia 2025）上公布了III期SACHI研究的新數據，為這一類患者的臨床治療提供新的醫學證據。

MET基因異常的分子分型及預后價值

MET基因位于人類7號染色體長臂（7q21-31），編碼c-MET受體酪氨酸激酶，其異常激活可通過持續信號傳導促進腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲和血管生成，是多種惡性腫瘤的重要驅動因素[1]。MET異常主要包括三種分子類型，MET外顯子14跳躍突變（MET ex14）、MET基因擴增和MET蛋白過表達。MET ex14跳躍突變由MET第14號外顯子剪接位點突變導致，引起近膜結構域缺失，阻礙c-Cbl介導的泛素化與蛋白降解，從而造成MET受體穩定性增加和下游信號通路的持續活化[2]。這種突變在中國NSCLC人群中的發生率為0.9%-2.0%，而在具有高度侵襲性的肺肉瘤樣癌中，其發生率顯著升高至13%-22%，顯示出明確的致癌驅動價值[2]。

MET基因擴增表現為腫瘤細胞中MET拷貝數增加，可作為原發致癌驅動事件，亦常見于EGFR突變型NSCLC患者接受EGFR-TKI治療后的獲得性耐藥機制，是繼T790M之后第二常見的耐藥通路[3]。MET擴增可通過激活PI3K/AKT和MAPK等下游通路，繞過EGFR抑制實現腫瘤細胞存活[4]。MET蛋白過表達可由基因擴增、轉錄上調或微環境因素（如缺氧、炎癥因子）誘導，其在NSCLC中的總體發生率為13.7%–63.7%?；在EGFR-TKI經治的EGFR突變晚期NSCLC患者中，MET蛋白過表達（IHC 3+）比例可達約29%?，進一步支持其在耐藥過程中的關鍵作用[2]。

MET異常與NSCLC患者的不良預后密切相關。一項納入61例NSCLC患者的研究顯示，MET蛋白陽性表達者中位總生存期（OS）為24.0個月，顯著低于陰性者（32.5個月）?；而MET基因拷貝數（GCN）≥3的患者中位OS僅為11.0個月，明顯劣于GCN3者（30.5個月）?。多變量Cox分析證實，MET陽性表達和MET GCN≥3均為獨立的死亡風險因素，提示其作為預后生物標志物的重要價值[5]。此外，MET ex14跳躍突變患者對免疫檢查點抑制劑的療效有限，一項研究報道其客觀緩解率（ORR）為30%，中位無進展生存期（PFS）為4.0個月，提示免疫單藥治療獲益有限[3]。

MET擴增是EGFR-TKI獲得性耐藥的核心機制，聯合靶向治療成為標準策略

在EGFR突變NSCLC的靶向治療過程中，MET擴增是EGFR-TKI獲得性耐藥的關鍵機制之一，其發生率在EGFR-TKI耐藥后為20%–24%[5-7]?。從分子機制層面分析，MET擴增通過旁路激活機制促使腫瘤細胞產生耐藥性。當MET發生擴增時，其信號通路被持續激活，繞過被EGFR-TKI抑制的主干通路，繼續向下游RAS-RAF-MEK-ERK及PI3K-AKT-mTOR通路輸送增殖信號，實現腫瘤細胞的持續存活與增殖[8]。這種機制是靶向治療失敗的重要原因。

針對這一耐藥機制，MET抑制劑聯合EGFR-TKI的治療策略已成為臨床標準。III期SACHI研究的最新結果顯示[9]，在既往接受一/二代EGFR-TKI患者中，與對照組5.4個月相比，賽沃替尼＋奧希替尼使患者的PFS明顯延長4.4個月（P＜0.0001），達到9.8個月，疾病進展或死亡風險降低66%。在ITT人群中，與對照組4.5個月相比，賽沃替尼＋奧希替尼使患者的PFS明顯延長3.7個月（P＜0.0001），達到8.2個月，疾病進展或死亡風險同樣降低66%。三代EGFR-TKI經治患者的PFS獲益與ITT人群、一/二代EGFR-TKI經治患者的PFS結果一致，賽沃替尼＋奧希替尼使既往接受三代EGFR-TKI患者的PFS亦延長約4個月，達到6.9個月（vs 化療組3.0個月），疾病進展或死亡風險降低68%。這些高級別循證醫學證據奠定了聯合靶向治療在臨床實踐中的重要地位。

圖1. 研究者評估的一/二代EGFR-TKI經治及ITT人群的PFS數據

2025年ESMO Asia大會上公布的SACHI研究PRO數據，為雙靶方案改善患者生活質量提供了直接證據[10]。結果顯示，至第18周，賽沃替尼聯合奧希替尼組在全球健康狀況（GHS）評分改善或穩定的患者比例高于化療組（54.7% vs 29.5%，P=0.0003）。在關鍵癥狀維度，如咳嗽（60.4% vs 31.4%）、呼吸困難（56.6% vs 23.8%）、胸痛（60.4% vs 31.4%）和疲勞（48.1% vs 21.9%）方面，聯合治療組生活質量穩定或改善的患者比例也更高（均 P<0.0001）。此外，聯合治療組在生活質量惡化的時間上也普遍呈現出延長趨勢，其中GHS評分中位惡化時間為8.31個月（vs. 化療組4.27個月）（HR=0.659）。這一結果表明，雙靶治療方案不僅可以延長患者的生存期，還可以改善患者的生活質量。

總結

MET基因異常作為NSCLC發生發展與治療耐藥的核心驅動基因，不僅可作為原發致癌因素，更在EGFR-TKI耐藥機制中占據關鍵地位。其多樣化的分子類型與明確的預后價值，凸顯了對其進行精準檢測與分層管理的重要性。當前，以MET抑制劑聯合EGFR-TKI的聯合治療策略已取得突破性進展，為克服耐藥困境提供了有效路徑。展望未來，隨著對MET信號通路的深入探索和更多高效低毒藥物的研發，有望構建更加完善的NSCLC精準治療體系。通過整合分子分型、動態監測與個體化干預，MET靶向治療將持續拓展臨床獲益邊界，為患者帶來更優的生存預后與生活質量，最終推動肺癌診療進入全程精準管理的新階段。

審批編號：CN-173879 有效期至：2026-03-05

本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士參考

參考文獻：

[1]陳軍, 韓寶惠, 胡毅, et al. MET異常NSCLC診療專家共識(2025版)[J]. 中國肺癌雜志,2025,28(2):81-94.

[2]中國老年保健協會肺癌專業委員會,陳軍,李昕,et al.MET 14外顯子跳躍突變NSCLC靶向治療專家共識[J].中國肺癌雜志,2023,26(6):416-428.

[3]中華醫學會病理學分會,國家病理質控中心,中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組,等. 非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版）[J]. 中華病理學雜志,2021,50(04)：323-332.

[4]錢奕丞,林江,李曉東. MET、Cyclin D1和MET基因拷貝數對非小細胞肺癌的預后價值[J]. 中國基層醫藥,2024,31(03)：353-360.

[5]Zheng Q, Lin X, Qi W, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024;194:107897.

[6]Ahn MJ, Marinis FD, Bonanno L, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.

[7]Ahn MJ, Marinis FD, Bonanno L, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022 AACR. Abstract LB078/3.

[8]Feldt SL, Bestvina CM. The Role of MET in Resistance to EGFR Inhibition in NSCLC: A Review of Mechanisms and Treatment Implications. Cancers (Basel). 2023;15(11):2998. Published 2023 May 31.

[9]Lu S, Wang J, Yang N, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[10]YuY, Wang J, Yang N, et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO ASIA. 984P.

*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。