Cell：讓腫瘤“過(guò)敏”，浙江大學(xué)顧臻團(tuán)隊(duì)發(fā)明“肥大細(xì)胞”載藥平臺(tái)，增強(qiáng)癌癥免疫治療

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

有些人一吃海鮮會(huì)起蕁麻疹，一到花粉季節(jié)就噴嚏打不停，這些常見(jiàn)反應(yīng)都源自人體最快、最強(qiáng)烈的防御機(jī)制之一——過(guò)敏反應(yīng)。

而現(xiàn)在，浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)將這種強(qiáng)大的免疫反應(yīng)重新定向，不再對(duì)抗花粉或食物，而是用來(lái)對(duì)抗癌癥。

2025 年 12 月 10 日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院和先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室顧臻教授、俞計(jì)成教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉福囝教授團(tuán)隊(duì)（浙江大學(xué)博士后徐妍為論文第一作者），在國(guó)際大獎(jiǎng)學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Sensitized mast cells for targeted drug delivery and augmented cancer immunotherapy 的研究論文。

該研究報(bào)道了一個(gè)基于工程化肥大細(xì)胞的靶向治療平臺(tái)，讓這些平時(shí)在過(guò)敏反應(yīng)中扮演重要角色的細(xì)胞，化身為對(duì)抗癌癥的“快遞員”，在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了利用腫瘤相關(guān)抗原作為“過(guò)敏原”，驅(qū)動(dòng)裝載抗腫瘤藥物的肥大細(xì)胞可在體內(nèi)主動(dòng)聚集至腫瘤部位，誘發(fā)“過(guò)敏反應(yīng)”并釋放藥物。

靈感來(lái)自過(guò)敏反應(yīng)：肥大細(xì)胞的“華麗轉(zhuǎn)身”

肥大細(xì)胞（Mast Cell，MC）是我們免疫系統(tǒng)中的特殊成員，它們最著名的功能就是在過(guò)敏反應(yīng)中釋放組胺等物質(zhì)，引起打噴嚏、流鼻涕等過(guò)敏癥狀。但研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞有一個(gè)獨(dú)特本領(lǐng)：當(dāng)它們被免疫球蛋白 E（IgE）致敏后，能夠特異性地識(shí)別并遷移到過(guò)敏原所在位置。

研究團(tuán)隊(duì)利用這一特點(diǎn)，巧妙地將腫瘤相關(guān)抗原作為“過(guò)敏原”，通過(guò)帶有腫瘤特異性識(shí)別能力的免疫球蛋白 IgE 抗體對(duì)肥大細(xì)胞進(jìn)行“重編程”，構(gòu)建了工程化的IgE-MC。當(dāng)這些工程化肥大細(xì)胞被注入體內(nèi)后，它們會(huì)主動(dòng)遷移到腫瘤部位。一旦識(shí)別到相應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物，就會(huì)立即釋放炎癥因子——在腫瘤內(nèi)部引發(fā)類似過(guò)敏的快速反應(yīng)。這種突然的免疫活動(dòng)能夠“喚醒”免疫系統(tǒng)，使原本隱匿、難被免疫系統(tǒng)識(shí)別的“冷腫瘤”，變成更容易被攻擊的“熱腫瘤”。

多功能遞送平臺(tái)：不僅僅是病毒載體

該研究的亮點(diǎn)在于，IgE-MC 作為一個(gè)模塊化平臺(tái)，可以裝載多種治療藥物，包括溶瘤病毒、化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、mRNA疫苗等。研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)探索了其遞送溶瘤病毒（OV）的能力。

裝載溶瘤病毒的肥大細(xì)胞透射電鏡圖片（左）；細(xì)胞內(nèi)部含有溶瘤病毒的顆粒的放大圖（中）；經(jīng)脫顆粒釋放到胞外的含有溶瘤病毒的顆粒透射電鏡圖（右）

溶瘤病毒本身能夠選擇性感染并裂解腫瘤細(xì)胞，但靜脈給藥時(shí)容易被免疫系統(tǒng)清除。而 IgE-MC 就像給這些病毒穿上了“隱形斗篷”，保護(hù)它們順利到達(dá)腫瘤部位。當(dāng) IgE-MC 識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原后，會(huì)迅速釋放其中攜帶的溶瘤病毒，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)感染。

雙重攻擊策略：直接殺傷與免疫激活

更令人驚喜的是，IgE-MC 不僅能夠遞送藥物，還能主動(dòng)改造腫瘤微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，激活的 IgE-MC 會(huì)釋放一系列趨化因子和炎癥介質(zhì)，特別是 CCL3，能夠招募 CD8+ T 細(xì)胞到腫瘤部位，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

在多種小鼠腫瘤模型中，OV@IgE-MC 治療都顯示出顯著效果。在 B16F10-OVA 黑色素瘤小鼠模型中，治療組小鼠的腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制，60% 的小鼠生存期超過(guò) 25 天，而對(duì)照組小鼠在 15 天內(nèi)全部死亡。

臨床前驗(yàn)證：人源化模型展現(xiàn)應(yīng)用潛力

為了評(píng)估臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團(tuán)隊(duì)還建立了人源化 HER2 陽(yáng)性 PDX 模型。結(jié)果顯示，裝載溶瘤病毒的人源 IgE-MC 能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，增加腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)不會(huì)誘導(dǎo)促血管生成或轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的表達(dá)。

這表明根據(jù)患者腫瘤的標(biāo)志物匹配相應(yīng)的 IgE 抗體，即可快速構(gòu)建個(gè)性化的“腫瘤過(guò)敏療法”。

安全可靠：精準(zhǔn)靶向減少副作用

安全性評(píng)估顯示，注入的 IgE-MC 會(huì)在 2 周內(nèi)被清除，不會(huì)擾亂組織內(nèi)肥大細(xì)胞穩(wěn)態(tài)或誘導(dǎo)系統(tǒng)性過(guò)敏反應(yīng)。與游離的溶瘤病毒相比，OV@IgE-MC 減輕了肝臟毒性，且在正常組織中未檢測(cè)到病毒復(fù)制。

未來(lái)展望：個(gè)性化癌癥治療新方向

這項(xiàng)技術(shù)的一大優(yōu)勢(shì)是易于個(gè)性化，與傳統(tǒng)需要復(fù)雜基因工程的 CAR-T 細(xì)胞不同，IgE-MC 只需要在體外用患者特異的 IgE 致敏即可，大大簡(jiǎn)化了制備流程。

該平臺(tái)還可以進(jìn)一步擴(kuò)展，例如與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或 STING 激動(dòng)劑聯(lián)合使用，有望在免疫豁免型腫瘤中取得更好效果。

基于工程化肥大細(xì)胞的靶向藥物遞送平臺(tái)構(gòu)建及其抗腫瘤機(jī)制示意圖

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃建立患者特異性 IgE 的篩選流程，完善肥大細(xì)胞治療產(chǎn)品的規(guī)模生產(chǎn)和質(zhì)量控制，并探索與現(xiàn)有免疫治療（例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的協(xié)同方案。

這項(xiàng)研究為癌癥免疫治療提供了新思路，我們也期待這一“讓腫瘤過(guò)敏”的創(chuàng)新細(xì)胞藥物早日從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，為患者帶來(lái)切實(shí)的治療獲益。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01311-X