【OL】無需重金屬，室溫下脫羧溴代新方法！

傳統(tǒng)脫羧溴化方法存在顯著缺陷：依賴親電鹵化劑、化學(xué)計(jì)量金屬介質(zhì)（如 HgO、Pb (OAc)?等重金屬）或過量高價(jià)碘試劑，需熱活化，反應(yīng)條件苛刻，且需對羧酸進(jìn)行預(yù)官能化，導(dǎo)致反應(yīng)效率低、反應(yīng)時(shí)間長（最長可達(dá)數(shù)天），還易發(fā)生消除、過度鹵化等副反應(yīng)。 近年發(fā)展的金屬催化與光氧化還原催化策略雖取得進(jìn)展，但仍面臨兩大核心挑戰(zhàn)：一是伯羧酸生成的伯碳中心自由基固有不穩(wěn)定，導(dǎo)致其難以被催化體系高效轉(zhuǎn)化；二是羧酸 O-H 鍵解離能高達(dá)約 112 kcal/mol，氫原子 abstraction（HAA）過程能壘高，需嚴(yán)格篩選底物或使用特定配體、額外堿。 【】【】【】

近期，Ziye Zhan等人 開發(fā)了一種高效的脂肪族羧酸脫羧溴化方法，該方法通過可調(diào)鏈離域自由基陰離子 （TDRA） 介導(dǎo)的質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移 （PCET） 過程實(shí)現(xiàn)。在藍(lán)光照射下，環(huán)二酰基過氧化物與四丁基溴化銨組合生成一種活性中間體，該中間體可促進(jìn)羧酸 O-H 鍵的直接均裂，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)脫羧及后續(xù)溴化反應(yīng)。 【

Org. Lett.

以環(huán)二酰基過氧化物（優(yōu)選 PPO-1）為 TDRA 前體，四丁基溴化銨（TBAB）為溴源，乙腈為溶劑（經(jīng)三次脫氣處理），在 455 nm 藍(lán)光 LED 照射、氮?dú)夥諊⑹覝貤l件下反應(yīng) 5 小時(shí)，無需重金屬參與及底物預(yù)官能化。 該策略具有廣泛的底物適用范圍，反應(yīng)無需重金屬參與及底物預(yù)官能化，且表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性和可放大性。機(jī)理研究支持反應(yīng)為可見光引發(fā)的自由基鏈過程。

條件優(yōu)化

以 1 - 金剛烷羧酸（1-aa）為模型底物進(jìn)行條件篩選：初始條件下目標(biāo)產(chǎn)物溴代金剛烷（2-aa）收率為 72%；當(dāng)溶劑乙腈經(jīng)三次脫氣后，收率顯著提升至 92%。通過對過氧化物、溴源及溶劑的系統(tǒng)篩選，確定 PPO-1 與 TBAB 為最佳組合；無光照或無 PPO-1 時(shí)，反應(yīng)無轉(zhuǎn)化；二氯甲烷（DCM）、1,2 - 二氯乙烷（DCE）、四氫呋喃（THF）、甲苯等替代溶劑會(huì)降低甚至抑制反應(yīng)活性。

底物范圍
叔 / 仲脂肪族羧酸：

1、取代金剛烷羧酸類底物（1-ab~1-ad）轉(zhuǎn)化為對應(yīng)溴代產(chǎn)物（2-ab~2-ad），收率最高達(dá) 96%；

2、其他三維（3D）骨架羧酸（如雙環(huán)、多環(huán)結(jié)構(gòu)）順利轉(zhuǎn)化為 2-ae~2-ak，收率令人滿意，且無重排或碎片化副反應(yīng)；

3、仲烷基羧酸不受取代基位阻及電子效應(yīng)影響，高效生成 2-al~2-at 系列產(chǎn)物；

4、藥物相關(guān)分子（氟比洛芬、酮洛芬）可耐受該反應(yīng)條件，分別生成 2-ao、2-ap，收率處于可接受范圍；

4、克級放大實(shí)驗(yàn)：1-aa（6 mmol，1.081 g）在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物收率仍達(dá) 83%，驗(yàn)證了方法的實(shí)用性。

伯脂肪族羧酸：

1、1 - 金剛烷乙酸、雙環(huán) [2.2.1] 庚烷 - 2 - 基乙酸等底物生成 2-av-2-ax，收率良好；

2、Pht保護(hù)胺類底物（1-ay）轉(zhuǎn)化效率優(yōu)異，2-ay 收率達(dá) 96%；

3、芐基羧酸生成 2-az~2-bc 系列芐基溴，收率中等（存在原料回收及產(chǎn)物過氧化副反應(yīng)）；

4、長鏈脂肪酸（如硬脂酸）可一步轉(zhuǎn)化為對應(yīng)長鏈烷基溴，其中硬脂酸生成 1 - 溴十七烷（2-be）的收率達(dá) 98%，其他長鏈產(chǎn)物（2-bd~2-bu）收率為 54%-98%；

5、生物活性分子（如 lithocholic acid 衍生物 1-bv、脫氫膽酸 1-bw）可成功轉(zhuǎn)化，體現(xiàn)方法在復(fù)雜分子修飾中的潛力。

反應(yīng)機(jī)理研究

通過系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)反應(yīng)遵循自由基鏈機(jī)理：

1、光開關(guān)實(shí)驗(yàn)：光照引發(fā)反應(yīng)后，移除光源反應(yīng)仍可順利進(jìn)行，表明反應(yīng)存在自由基鏈傳遞過程；

2、自由基捕獲實(shí)驗(yàn)：加入 1 當(dāng)量 2,2,6,6 - 四甲基哌啶氧化物（TEMPO）或 2 當(dāng)量丁基羥基甲苯（BHT），反應(yīng)被顯著抑制，證實(shí)自由基參與反應(yīng)；

3、NMR 實(shí)驗(yàn)：排除原位生成 O-Br 化合物的可能，表明底物通過直接活化路徑反應(yīng)；

4、選擇性實(shí)驗(yàn)：2,2 - 二甲基戊二酸轉(zhuǎn)化為 γ- 內(nèi)酯（收率 80%），說明叔羧酸的自由基脫羧反應(yīng)活性高于伯羧酸。

推測機(jī)理：

1. 環(huán)二酰基過氧化物與 TBAB 反應(yīng)生成 Br?nsted 堿共價(jià)連接的羰基次鹵酸鹽（BCTC，INT1）；

2. 藍(lán)光照射下，INT1 的 O-Br 鍵均裂，生成關(guān)鍵中間體 TDRA（INT2）及溴自由基，溴自由基進(jìn)一步穩(wěn)定為二溴自由基陰離子（Br???）；

3. TDRA 通過 PCET 路徑促使羧酸 O-H 鍵均裂，生成羧基自由基（INT3），后者快速脫羧生成烷基自由基（INT4）；

4. 烷基自由基（INT4）與二溴自由基陰離子（Br???）通過自由基鏈路徑結(jié)合生成目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)釋放溴離子；溴離子經(jīng) PPO-1 單電子氧化再生 INT2 及溴自由基，維持鏈反應(yīng)；此外，不排除 INT4 與溴自由基直接偶聯(lián)的可能。

實(shí)驗(yàn)操作

1-Adamantanecarboxylic acid 1-aa (6 mmol, 1.08 g, 1.0 equiv.) was added to a 100 mL of round bottom flask in vacuum glove box. Dry acetonitrile (20 mL) and TBAB (6 mmol, 1.93 g, 1.0 equiv.) were added under nitrogen atmosphere. PPO (12 mmol, 1.97 g, 2.0 equiv.) was added to the pressure tube in the end. The mixture was then stirred under blue LED until the starting material had been consumed as determined by TLC. After reaction completion, the reaction was quenched with 1 mL saturated NaHCO3 (aq.) and 10 mL saturated NaCl (aq.), which was then extracted with EtOAc (10 X 3 mL). The combined EtOAc layer was washed with brine then dried over Na2SO4. The mixture was filtered and concentrated in vacuo, then purified by flash chromatography (PE/EA = 20:1, v/v) with silica to give the desired product (1.065 g, 5 mmol, 83% yield).

作者開發(fā)了一種基于可調(diào)鏈離域自由基陰離子（TDRA）介導(dǎo)的、質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移（PCET）型脂肪族羧酸脫羧溴化策略。該反應(yīng)具有廣泛的底物范圍、良好的官能團(tuán)耐受性和高選擇性，且可兼容克級合成，無顯著效率損失。重要的是，該操作簡便的方案在多功能伯脂肪族羧酸的轉(zhuǎn)化中表現(xiàn)出高效率，為實(shí)現(xiàn)伯烷基溴的合成提供了一種快速且廉價(jià)的途徑。

參考資料

Decarboxylative Bromination of Aliphatic Carboxylic Acids via Visible Light-Driven Proton-Coupled Electron Transfer；Ziye Zhan,? Zhiyou Yu,? and Lei Shi*；

Org. Lett.