Mol Syst Biol丨宿主基因如何“操控”腸道菌群？熊旭深/盛靜浩團隊繪制“宿主-菌群-疾病”軸圖譜

腸道微生物組在人類生理和病理過程中扮演著基礎性角色，被譽為人類的“第二基因組”。盡管先前的全基因組關聯分析（GWAS）已揭示宿主遺傳變異（如 ABO , LCT , FUT2 等位點）能影響腸道菌群的構成，但宿主基因表達如何具體調控菌群，以及這種調控如何進一步通過“ 宿主 基 因-菌群-疾病”軸影響人類復雜疾病，目前仍缺乏系統性的跨組織圖譜和機制解析。

近日，浙江大學熊旭深/盛靜浩團隊合作 在Molecular Systems Biology發表了題為Genetics-mediated regulation of intestinal gene expression on microbiome contributes to human disease heritability的研究論文。

該研究通過整合公共數據，該研究系統性分析了三個腸道組織（橫結腸、乙狀結腸、回腸）的基因表達數量性狀位點（ eQTL s ）、DNA甲基化QTL（ mQTL s ）與116個微生物屬QTL數據，系統構建了腸道基因表達對腸道菌群的調控網絡。研究進一步結合GWAS數據與小鼠實驗，確立了多條全新的 “宿主基因-腸道菌群-代謝物-疾病”因果調控軸，特別是揭示了Allisonella菌屬介導的膽汁酸代謝在抑郁癥中的調控作用，以及Parasutterella菌屬通過短鏈脂肪酸（SCFA）對過敏性鼻炎的潛在影響。

圖1：研究概覽。利用雙向孟德爾隨機化和共定位分析解析腸道基因表達與 腸道微生物 的互作及其對疾病的影響

宿主基因-微生物組的 調控

為了解開宿主基因與微生物組互作 的機制 ，研究團隊建立了一套整合雙向孟德爾隨機化（MR）和貝葉斯共定位（Colocalization）的統計遺傳學框架。利用 GTEx 數據庫中三個腸道組織的 eQTL 數據及 MiBioGe n 數據庫 大規模微生物組 QTL 數據，研究人員在橫結腸、乙狀結腸和回腸中分別鑒定了6,088、5,810和2,398個“基因-微生物”調控對。值得注意的是，12號染色體上發現了一個顯著的調控熱點（Regulatory Cluster），該區域基因富集在鈣信號傳導、味覺感知及氨基酸分解代謝通路，且與克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC）的風險位點重疊，提示該區域可能通過重塑菌群影響腸道健康。

“廣譜調控”與“特異調控”的基因功能分化

研究發現，宿主基因對菌群的調控模式存在顯著差異。一類被稱為 “廣譜調控基因”（Broadly-regulating genes），如 A2M 基因，可同時影響超過40種菌屬的豐度，主要富集在發育、免疫反應（如干擾素產生）等基礎生物學過程中；另一類“特異調控基因”則僅作用 于極少數菌屬，主要與代謝通路相關。例如，特異性調控 Bifidobacterium 和 Oscillibacter 的基因，顯著富集在短鏈脂肪酸（SCFA）代謝及甘氨酸代謝通路中，這從宿主遺傳角度解釋了特定菌群如何參與特定的代謝功能。

解析“腸-腦”與“腸-肺”軸的疾病遺傳機制

該研究不僅繪制了圖譜，更重要的是通過整合89種復雜性狀/疾病的GWAS數據，解析了疾病遺傳度中的“菌群貢獻”。

1. 腸-腦軸：Allisonella菌屬與抑郁癥

通過多性狀共定位分析，研究團隊發現轉錄因子 ZNF584 的表達、 Allisonella 菌屬豐度與抑郁癥風險存在共定位信號。進一步的分析構建了“壓力（CRS）→ Allisonella 豐度→ 膽汁酸（BA）水平→ 抑郁樣行為” 的調控模型。為了驗證這一因果鏈，研究人員構建了慢性束縛應激（CRS）小鼠模型，發現應激導致 Allisonella 顯著減少。隨后的菌群定植實驗表明，口服 Allisonella 能提升小鼠血清中的膽汁酸水平。鑒于膽汁酸已知的抗抑郁作用，該結果從分子層面闡釋了腸道菌群介導抑郁癥發生的潛在機制。

圖2： Allisonella 菌屬通過調節膽汁酸水平影響抑郁癥的機制驗證

2. 腸-肺軸： Parasutterella 菌屬與過敏性鼻炎

研究還發現了 ABHD12 基因、 Parasutterella 菌屬與過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis）之間的因果關聯。雖然既往研究提示SCFA在過敏性疾病中起保護作用，但 Parasutterella 與SCFA的具體關系尚不明確。團隊通過小鼠定植實驗證實， Parasutterella 處理可顯著提高血清中乙酸（Acetate）等SCFA的水平，從而建立起 “ Parasutterella → SCFA → 過敏性鼻炎風險” 的調控路徑。

總結與展望

該研究提供了一個 數據庫網站 （數據 鏈接 ： https://xiongxslab.github.io/microbiomeMR/ ），系統性地量化了宿主基因表達對腸道微生態的塑造作用。不同于 以往 僅關注相關性 的研究 ，該工作利用遺傳學工具錨定了因果關系，并結合動物實驗驗證了關鍵的代謝機制。這不僅加深了我們對腸道-器官軸（ g ut- o rgan a xis）的理解，也為通過干預特定菌群或其代謝產物來治療抑郁癥、呼吸道疾病等復雜疾病提供了新的靶點和理論依據。

該研究由浙江大學良渚實驗室/附屬第二醫院熊旭深和公共衛生學院盛靜浩教授共同指導完成，浙江大學博士生 王浩川、李承宇、胡臻、馮昊南為共同第一作者 。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44320-025-00173-7

制版人：十一

參考文獻

1. Wang, H., Li, C., et al. Genetics-mediated regulation of intestinal gene expression on microbiome contributes to human disease heritability.accepted.

2. Kurilshikov , A. et al. Large-scale association analyses identify host factors influencing human gut microbiome composition.Nat Genet(2021).

3. Sanna, S. et al. Causal relationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolic diseases.Nat Genet(2019).

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