2025年，MNC又花了超100億美元在這個賽道掃貨！

過去，開發小分子藥物的關鍵是找到蛋白質靶點。但是，人體內約有1.9萬種蛋白質，絕大部分蛋白質都屬于不可成藥靶點。根據《人類蛋白質圖譜》，目前已知與疾病相關的蛋白有5068種，運用在獲批小分子藥物的靶點約700種，潛在可成藥靶點約1200種，還有3000多種蛋白質被稱為“不可成藥”靶點。

目前，僅針對小部分可靶向性的靶點，每年產生的抑制劑靶向藥物的市場就超過千億美金，如果能夠將剩下的3000多種不可靶向性靶點用于研發藥物，市場不可估量。而分子膠藥物，正是解開這一蘊含巨大市場的“潘多拉魔盒”的關鍵鑰匙。

作為一種能“黏合”蛋白、調控其功能的新興治療策略，分子膠通過蛋白靶向降解（TPD），讓不可成藥靶點成為可成藥靶點，進而實現藥物開發。今年以來，已有達歌生物、康樸生物、勁方醫藥、嘉越醫藥、萬春宏基、人福利康、BMS、C4 Therapeutics、Monte Rosa、Nurix Therapeutics、Pin Therapeutics、Revolution Medicines等諸多海內外藥企，憑借分子膠臨床管線，在血液瘤、實體瘤、炎癥等領域取得了令人矚目的進展。

動脈網不完全統計，2025年在臨床領域取得進展的分子膠管線

顯然，從誘導蛋白降解到調控信號通路，從血液腫瘤到實體瘤，分子膠正從不同技術路徑與不同疾病賽道等多個維度，重塑著藥物研發的邊界。

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2025年，分子膠進入“多靶點、多適應癥”開發階段

2025年分子膠研發的爆發，其深刻性遠不止于管線數量的簡單疊加，而是標志著一場從“邊緣創新”向“主流敘事”的戰略性躍遷，從根本上重塑了行業的靶點選擇邏輯與投資價值判斷。

在靶點選擇方面，分子膠的靶點版圖從傳統的轉錄因子（如IKZF1/3）迅猛擴張至激酶（CK1α）、RNA結合蛋白（HuR）、GTP酶（RAS）及翻譯終止因子（GSPT1）等，這種多樣性絕非偶然，它揭示了分子膠技術內核的通用性：即通過設計或發現小分子來“重寫”細胞內的蛋白相互作用網絡。

更具戰略意義的是，Revolution（RMC-6291，靶點：KRAS）、達歌生物（DEG6498，靶點：HuR）、Seed（ST-01156，靶點：RBM39 ）等企業在新興靶點領域取得的突破性進展，已超越了個案成功的范疇，匯集在一起形成了一個強有力的“概念驗證鏈條”，向整個行業宣告：基于蛋白界面調控的“分子膠邏輯”，是解鎖那部分缺乏傳統活性口袋的靶點寶藏的可行，甚至可能是最優的路徑。

而這些新興靶點則對應著新興適應癥的拓展，分子膠藥物已從最初的血液腫瘤領域逐步向實體瘤、自身免疫性疾病、神經系統疾病等多領域延伸。分子膠藥物在靶點和適應癥拓展領域的進展，不僅直接刺激了針對更多難成藥靶點的研發立項，更是間接引來了艾伯維、禮來、羅氏、吉利德、諾華等MNC，通過BD的形式快速布局該賽道。就在今年，該領域已達成了數項重磅合作，累計合作金額超110億美元。

動脈網不完全統計，2025年分子膠領域達成的BD

綜上，2025年，分子膠領域仍然延續著2024年的BD熱潮，呈現出“多靶點、多疾病”突破的發展趨勢，其核心驅動力在于它系統性地證明了自身并非局限于某個特殊靶點（如CRBN依賴性降解）的“技巧性”工具，而是作為一種普適性的藥物作用范式，能夠針對不同類型的蛋白功能和疾病機制提供全新的解決方案。

因此，2025年的全景畫卷，描繪的是一幅生態位遷移的圖景：分子膠正從一個需要額外證明自身價值的“新興技術”，加速轉變為評估任何重要疾病靶點時都必須納入考量的“標準選項”之一，這既是其技術成熟的里程碑，也是其開始深刻影響全球新藥研發底層邏輯的起點。

02

多維度技術融合，讓分子膠研發進入工程化發展階段

驅動分子膠快速發展的底層源泉，是藥物篩選技術的突破和應用。

傳統藥物篩選模式，類似于在未知空間中探尋特定目標，其核心策略是追求高親和力的單靶點結合，可類比為尋找一把能精準適配特定鎖芯的鑰匙。然而，分子膠的作用機制要求其同時與兩個蛋白進行弱相互作用，并有效誘導二者相互靠近，這一過程可看作是同時尋找兩把鑰匙，分別開啟兩個看似并無關聯的鎖，進而構建出全新的分子相互作用模式。

這種本質差異致使傳統篩選方法在分子膠研發中難以發揮效用，猶如以錘代鑷，完全無法契合分子膠研發的需求。這一關鍵矛盾的存在，迫切推動了全新篩選理念與技術組合的誕生，成為分子膠研發歷程中必須突破的重要障礙。

在這場技術變革中，“廣度－深度”雙軌戰略作為關鍵解決方案應運而生。

在廣度方面，DNA編碼化合物庫（DEL）通過將小分子化合物與獨特的DNA序列共價連接，可實現對海量化合物的高效編碼、存儲和篩選。DEL技術已成為藥物發現領域的重要工具，尤其在尋找新穎的苗頭化合物、探索難成藥靶點（如膜蛋白、蛋白－蛋白相互作用界面）等方面展現出獨特優勢，被廣泛應用于分子膠新藥研發項目中。

例如，藥明康德所構建的多樣化DEL庫，目前已收納超過500億種結構各異的小分子，每個小分子均帶有獨特的DNA條形碼標識，如同化學空間中的獨特個體，便于科研人員進行快速識別與深入研究。在探索新型分子膠靶點的過程中，DEL庫能夠以極低的成本、無偏向性地在這一廣袤化學空間中搜索E3-配體－靶蛋白之間的三元關系初始線索，為分子膠的發現拓展了廣闊的可能性。

藥明康德分子膠技術平臺，圖源參考文章

在對已知分子膠系統的深入探索中，聚焦化合物庫則充分利用現有分子膠結構知識進行靶向設計。例如，針對E3連接酶cereblon（CRBN）的免疫調節藥物（IMiDs）化合物庫便是典型案例。通過對CRBN蛋白互作區域進行系統性化學修飾，藥明康德構建了約600萬個精煉化合物，這些化合物基于現有分子膠結構知識進行針對性設計與優化，顯著提高了發現高親和力、高特異性分子膠的概率，提升了對具有明確構效關系靶點的篩選效率。

除雙軌戰略外，多技術融合成為分子膠研發中不可或缺的環節，構建起從“線索發現”到“候選物優化”的完整技術閉環。親和篩選質譜（ASMS）作為一種無標記篩選技術，通過對比分子在單蛋白與雙蛋白環境下的質譜信號差異，精準識別出能夠促進蛋白－蛋白相互作用的潛在分子膠候選物，在海量化合物中篩選出具有潛在價值的分子膠。

高通量篩選（HTS）技術以“一孔一化合物”的自動化運行模式，結合蛋白結合能力或降解能力等功能性實驗，能夠快速篩選出具有生物活性的候選分子，極大地提高了篩選效率與準確性，確保只有最具潛力的分子進入后續優化環節。

結構生物學則通過解析蛋白-分子膠復合物的三維結構，為分子膠的優化提供關鍵的結構信息，助力科研人員深入理解分子膠與蛋白之間的相互作用模式，從而有針對性地對分子膠進行結構優化，為分子膠的性能提升提供了重要依據。

這些技術的深度融合，標志著分子膠研發進入“多維度協同”的工程化發展階段。在這一階段，各項技術相互協作、優勢互補，共同推動分子膠從實驗室基礎研究向臨床應用轉化，為分子膠藥物的研發與應用奠定了堅實的技術基礎。

03

分子膠讓癌癥患者6個月生存率達100%

在2025年眾多分子膠新藥研發中，海內外企業均在不同靶點、不同疾病領域取得了突破性進展，其臨床數據與作用機制為分子膠療法的潛力提供了有力證據。

在海外，Pin Therapeutics、Revolution Medicines、Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics等分子膠明星企業，均在今年取得了積極進展。以Revolution Medicines的Elironrasib（RMC-6291）與Daraxonrasib（RMC-6236）為例。

6月，Revolution Medicines宣布，FDA授予靶向RAS(ON）多選擇性抑制劑的新藥Daraxonrasib（RMC-6236）用于治療攜帶KRAS G12突變的經治胰腺癌BTD（突破性藥物資格）。該BTD基于Daraxonrasib在PDAC（胰腺導管腺癌）患者中觀察到的積極早期臨床證據：中位無進展生存期（PFS）達8.8個月（遠超傳統化療的3-5個月）；6個月生存率高達100%（對照組僅約60%）；客觀緩解率（ORR）36%（部分患者腫瘤明顯縮?。?；安全性良好，未出現嚴重不良反應。目前RMC-6236 3期臨床研究正在開展中，預計2026年完成入組。

Elironrasib（RMC-6291）則是Revolution Medicines研發的RAS（ON）G12C選擇性抑制劑，屬于非降解型分子膠。10月，Revolution Medicines宣布，elironrasib在既往接受過KRAS（OFF）G12C抑制劑治療的KRAS G12C突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，獲得了積極臨床數據：客觀緩解率（ORR）達42%，疾病控制率（DCR）為79%，中位緩解持續時間為11.2個月，中位無進展生存期（mPFS）為6.2個月，12個月總生存率為62%。目前，elironrasib正在探索與免疫療法（如帕博利珠單抗）、其他靶向藥（如SHP2抑制劑）的聯合方案，以進一步提升療效，并同步計劃推進至2期、3期臨床試驗，驗證其在一線治療及更多瘤種中的應用價值。

在國內，亦有不少創新藥企近期在分子膠領域取得了突破性進展。

例如，12月，達歌生物宣布公司全球首個針對first-in-class靶點HuR（Human antigen R）的分子膠降解劑DEG6498，已于11月25日在中國完成首位臨床試驗受試者給藥。HuR是一種RNA結合蛋白，在癌癥、炎癥和代謝等疾病的進程中發揮著關鍵性的作用，此前被業界認為是無法成藥的靶點。達歌生物憑借其自主建立的特異性分子膠藥物發現平臺與創新技術，成功攻克了這一難題。DEG6498是一種強效、口服生物利用度高的分子膠降解劑小分子藥物，能誘導E3泛素連接酶Cereblon（CRBN）與HuR的相互作用，從而促進HuR蛋白的靶向降解。作為全球第一款靶向HuR的分子膠降解劑，DEG6498有望滿足多個適應癥領域尚未被滿足的迫切醫療需求。

11月，康樸生物公布分子膠降解劑epaldeudomide (KPG-818) 用于治療血液腫瘤的I期臨床試驗結果。KPG-818歸屬E3泛素連接酶復合物CRL4-CRBN調節劑，對靶點CRBN具有高親和力。在既往接受過兩個度胺類藥物、至少一種蛋白酶抑制劑及一種抗CD38單抗的難治或復發多發性骨髓瘤患者中，KPG-818與地塞米松聯用，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為94%。它通過高效降解鋅指轉錄因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），發揮廣譜免疫調節、抗血管生成和抗腫瘤作用。

此外，今年還有勁方醫藥、嘉越醫藥、萬春宏基、人福利康等中國藥企，均在分子膠領域取得了良好進展。

海外內藥企不約而同布局分子膠管線，是由于分子膠賽道技術壁壘高，競爭相對較小，且正從腫瘤向更廣闊的疾病領域滲透。更重要的是，在分子膠領域，目前僅有沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺這三款藥物走向了商業化道路。高技術壁壘+市場存在大量空白，為我國初創藥企提供了與國際明星藥企同臺競技的舞臺，也為具備創新能力的國內藥企提供了彎道超車的戰略窗口。未來，隨著臨床試驗數據不斷涌現，一些具有潛力的國產分子膠管線有望脫穎而出，為我國藥企在全球市場贏得更多的話語權。

04

未來展望：分子膠的下一個十年挑戰何在？

盡管分子膠在2025年取得了令人矚目的進展，但在未來的發展道路上，仍面臨著諸多嚴峻的挑戰。

靶點選擇性是分子膠面臨的首要挑戰之一。在復雜的生物體系中，確保分子膠能夠精準地作用于目標靶點，而不與其他非目標蛋白發生不必要的相互作用，是實現安全有效治療的關鍵。然而，目前的分子膠技術在靶點選擇性方面仍存在一定的局限性，這可能導致脫靶效應的發生，進而引發一系列不良反應。例如，某些分子膠在降解目標蛋白的同時，可能會意外地影響其他正常生理功能相關蛋白的穩定性，對機體造成潛在的損害。

脫靶毒性也是一個不容忽視的問題。即使分子膠能夠相對準確地靶向目標蛋白，但由于其作用機制涉及誘導蛋白間的相互作用，可能會在細胞內引發一系列連鎖反應，導致不可預測的毒性。這種脫靶毒性不僅會限制分子膠藥物的劑量和療效，還可能阻礙其進一步的臨床應用。如何在提高分子膠活性的同時，最大限度地降低脫靶毒性，是科研人員亟待解決的難題。

耐藥機制的研究同樣至關重要。隨著分子膠藥物在臨床上的應用逐漸增多，腫瘤細胞等疾病相關細胞可能會逐漸產生耐藥性，從而降低分子膠的治療效果。深入探究分子膠的耐藥機制，對于開發有效的應對策略，延長分子膠藥物的使用壽命具有重要意義。目前，關于分子膠耐藥機制的研究還相對較少，需要進一步加強這方面的探索。

針對非CRBN系統的E3連接酶開發也是未來分子膠研究的重點方向之一。目前，大部分分子膠的研發都集中在以CRBN為基礎的系統上，這在一定程度上限制了分子膠的應用范圍和發展潛力。開發針對其他E3連接酶的分子膠，不僅可以拓寬分子膠的靶點選擇，還可能為一些難治性疾病提供新的治療手段。然而，由于不同E3連接酶的結構和功能差異較大，開發針對非CRBN系統的E3連接酶分子膠面臨著巨大的技術挑戰。

在未來的臨床探索中，將分子膠與免疫療法、靶向療法聯用，實現協同增效是一個極具前景的研究方向。免疫療法通過激活機體自身的免疫系統來對抗腫瘤等疾病，靶向療法則能夠精準地作用于腫瘤細胞的特定靶點，而分子膠可以通過降解關鍵蛋白來調節細胞信號通路。三者的聯合應用有可能從多個角度對疾病進行攻擊，提高治療效果。例如，在腫瘤治療中，分子膠可以與免疫檢查點抑制劑聯合使用，一方面通過降解腫瘤細胞中的免疫抑制蛋白，增強機體的免疫反應；另一方面，免疫檢查點抑制劑可以激活免疫系統，使其更好地識別和攻擊腫瘤細胞，從而實現協同治療的效果。

隨著人工智能、結構生物學等工具的不斷發展和融入，分子膠的理性設計與優化效率有望得到進一步提升。人工智能可以通過對大量數據的分析和學習，預測分子膠與靶點蛋白之間的相互作用，為分子膠的設計提供指導。結構生物學則可以通過解析分子膠與靶點蛋白的三維結構，深入了解其作用機制，從而有針對性地進行優化。這些工具的應用將有助于推動分子膠從“偶然發現”走向“系統研發”，加速分子膠藥物的開發進程，為患者帶來更多的治療選擇。

05

結語

2025年，分子膠不再只是實驗室里的科學構想，而是逐步成為臨床治療的新選項。從罕見腫瘤到常見突變，從降解到調控，分子膠正在拓展藥物作用的維度。其背后，是一體化研發平臺、多維篩選技術與跨領域協作的共同推動。未來，隨著更多分子膠走向臨床后期乃至上市，我們有望見證一批真正改變治療格局的“膠水藥物”誕生。而這，也正是藥物創新從“跟隨”走向“引領”的關鍵一步。

* 參考資料：
1.《同行致遠 | 破解“不可成藥”：一體化平臺賦能創新分子膠藥物發現 | Bilingual》
2.公開資料整理

*封面圖片來源：123rf

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