Nature子刊：北京大學劉志博團隊開發鄰近療法藥物腫瘤原位合成新策略

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在確保不損傷健康組織的前提下，將免疫細胞或治療分子精準導向癌癥靶點，仍是一大挑戰。

在小鼠模型中，蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）在腫瘤局部被成功合成，其濃度足以有效降解靶蛋白；同時，僅在經治療的腫瘤中形成了可招募免疫細胞的納米顆粒，這使得 T 細胞的活化水平提升了 14.8 倍。該方法在誘導顯著腫瘤消退的同時，全身毒性極低。與導致白細胞計數顯著升高的非受控療法不同，這種受控連接系統產生的副作用可忽略不計。

2025 年 11 月 27 日，北京大學劉志博教授團隊（王春洪博士為論文第一作者）在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為：Tumour-specific bioorthogonal synthesis of proteolysis-targeting chimeras and nanoparticles boosts T cell activity 的研究論文。

該研究開發了一種“脫籠-連接”（Decaging-to-Ligation，D2L）策略，能夠將蛋白質或免疫細胞精準募集到腫瘤部位，該方法能夠顯著抑制腫瘤生長，且全身毒性極低，有效克服了 On-target Off-tumour（OTOT）毒性。

誘導蛋白質與細胞之間的接近是一種新興且令人興奮的癌癥治療方式。通過特異性結合，鄰近效應能夠改變目標的命運，并誘導蛋白質降解或細胞死亡。然而，大多數靶抗原通常也會出現在非腫瘤組織上，隨之而來的 On-target Off-tumour（OTOT）毒性已成為此類療法（例如 PROTAC 或 T 細胞介導的免疫療法）在臨床上取得進展的主要障礙。因此，在臨床前和臨床研究中，迫切需要新的策略來減輕與 PROTAC 和 T 細胞介導療法相關的毒性。

從理論上來說，PROTAC 或 T 細胞介導的療法的功能依賴于由鄰近驅動的蛋白-蛋白相互作用或細胞-細胞相互作用，這凸顯了對這些鄰近在時間和位置上的精確調控的需求。因此，一種能夠在局部以惡性組織選擇性方式誘導鄰近效應的平臺技術將解決上述難題。

生物正交化學是一種可用于生物分子標記、成像、藥物遞送、細胞工程等領域的技術方法。研究表明，生物正交化學能夠在體外精確連接兩種化合物。然而，生物正交連接技術與腫瘤選擇性調控之間仍存在技術鴻溝。

劉志博團隊此前通過建立由 LAT-1 依賴性腫瘤選擇性探針觸發的生物正交裂解化學體系，實現了藥物在腫瘤局部的選擇性釋放。在這項新研究中，研究團隊進一步探索了是否可將這種裂解化學發展為連接技術，從而誘導腫瘤內靶蛋白或細胞的鄰近效應。

作為化學生物學與藥物發現交叉領域的創新成果，該研究開發出了“脫籠-連接”（Decaging-to-Ligation，D2L）策略，可實現腫瘤選擇性的二氮雜硼環形成反應。當苯肼與硅基酚醚系統連接后，可被苯丙氨酸三氟硼酸（Phe-BF3）激活，進而與 2-甲酰基苯硼酸（2-fPBA）反應生成二氮雜硼環化合物。

為了驗證可行性，研究團隊應用 D2L 策略成功實現了赫賽汀在 HeLa 細胞中的熒光標記，并在 HT-1080 野生型細胞混合培養體系中對 FAP 陽性細胞進行了選擇性成像。更重要的是，該研究通過原位合成基于 JQ1(+) 的 PROTAC 分子，成功降解了腫瘤中的靶蛋白 BRD4，并顯著降低了對小腸的毒性作用。

此外，研究團隊將目前臨床熱療研究中常用的金納米顆粒（AuNP）與細胞靶向肽修飾結合，通過 D2L 策略進行組裝，使其能夠特異性招募 T 細胞來攻擊癌細胞。在小鼠模型中，PROTAC 在局部以足以發揮降解活性的濃度被合成，而僅在治療的腫瘤中形成免疫細胞招募的金納米顆粒，使 T 細胞活性提升了 14.8 倍。

值得注意的是，該方法在誘導顯著腫瘤消退的同時，有效了避免游離雙特異性金納米顆粒引起的副作用。因此，D2L 策略有望成為克服前述 On-target Off-tumour（OTOT）毒性的精準癌癥治療平臺。該策略為體內激活治療性組裝體提供了通用方法，有望突破近鄰近介導的癌癥治療的關鍵局限。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01560-z