全球首次！動脈粥樣硬化有了全新免疫治療方案，或將告別全身用藥風險

*僅供醫學專業人士閱讀參考

靶向療法落地，動脈粥樣硬化有了專屬免疫治療新選擇。

整理：醫學界報道組

動脈粥樣硬化相關心血管疾病是全球健康的重大威脅，對于無法接受經皮介入治療的患者而言，現有治療手段難以精準靶向疾病相關炎癥通路，還容易引發全身副作用。近日，

Circulation

研究背景：OxLDL與Treg的“雙向奔赴”

動脈粥樣硬化的核心病理機制之一，是低密度脂蛋白（LDL）氧化形成 OxLDL。OxLDL作為促炎分子，可誘導巨噬細胞轉化為泡沫細胞，引發局部炎癥與免疫失衡，最終促進斑塊形成與破裂。盡管降低LDL是當前主要治療策略，但即便LDL水平控制良好，患者仍面臨由殘留炎癥反應帶來的心血管事件風險。

調節性T細胞（Treg）對維持機體免疫穩態至關重要，能夠有效抑制過度的炎癥反應。然而，在動脈粥樣硬化患者中，Treg細胞的數量常出現下降，且其功能往往受到損害。CAR-T技術可通過基因工程改造T細胞，賦予其特異性識別抗原的能力，該技術已在腫瘤及自身免疫性疾病治療領域取得重要進展。本研究創新地將CAR-T技術與Treg的免疫調節功能相結合，構建了靶向OxLDL的CAR-Treg，旨在實現對動脈粥樣硬化斑塊局部炎癥反應的精準調控。

核心發現1：精準靶向的“免疫調節器”成功構建

研究團隊選取了能夠特異性識別氧化低密度脂蛋白（OxLDL）關鍵表位（即MDA修飾的ApoB100）的兩種單克隆抗體（2D03和IEI-E3），以其單鏈抗體片段（scFv）為基礎，結合CD28/CD3ζ共刺激與信號結構域，并整合FOXP3基因，成功構建了針對OxLDL的人源與鼠源CAR載體。隨后，通過慢病毒轉導技術，該團隊開發出了相應的CAR-Treg細胞療法。

體外實驗證實，2D03-CAR表現出更優的抗原特異性激活能力，僅對OxLDL及MDA修飾蛋白產生反應，對天然LDL無激活作用。此外，CAR-Treg持續高表達FOXP3及Treg特征標志物（CD25hiCD127low），即便在經歷多次抗原刺激后，仍能維持穩定的調節性表型和功能。

核心發現2：雙重抑制效應，從細胞到動物模型均有效

在體外細胞實驗中，2D03-CAR-Treg展現出雙重抗動脈粥樣硬化作用：一方面通過分泌IL-10等抗炎細胞因子，顯著抑制效應T細胞增殖；另一方面能直接減少巨噬細胞對OxLDL的攝取，使泡沫細胞形成減少50%，且該效應依賴于TGFβ介導的巨噬細胞表型極化（向抗炎癥M2型轉化）。

此外，在高脂飲食誘導的動脈粥樣硬化小鼠模型（LA-DKO/hApoB-Tg）中，兩次輸注2D03-CAR-Treg后，小鼠主動脈斑塊負荷較對照組降低70%（3.19%vs12%-13%），且男女小鼠均表現出顯著療效。同時，組織學分析顯示，治療組斑塊周圍膠原蛋白含量明顯增加，這提示斑塊穩定性增強，破裂風險降低。

核心優勢：局部抗炎，無全身副作用

與傳統廣譜抗炎療法不同，該CAR-Treg療法具有顯著的靶向性優勢：治療后小鼠血清脂質水平無明顯變化，說明其療效并非通過降脂實現，而是直接作用于斑塊局部炎癥微環境；血清細胞因子水平與對照組無差異，未出現全身免疫抑制或細胞因子風暴等毒性反應。

而進一步研究發現，2D03-CAR-Treg能主動遷移至動脈粥樣硬化病變組織，通過接觸依賴（高表達CTLA-4、GARP）和非接觸依賴（分泌IL-10、TGFβ）機制，精準抑制局部炎癥反應，避免了全身用藥的副作用風險。

總結

該研究成功構建并驗證了靶向OxLDL的CAR-Treg療法，其在動物模型中展現出精準抑制炎癥、穩定斑塊且無全身毒性的顯著效果，為動脈粥樣硬化治療提供了創新性的免疫干預策略。

盡管該療法目前仍面臨若干挑戰，例如尚需驗證其對成熟斑塊的逆轉能力、克服人鼠細胞功能差異，并需進一步優化生產工藝等，但其展現的“精準靶向+局部調節”機制，已為心血管疾病治療開辟了嶄新路徑。未來，隨著相關研究的持續深入與臨床轉化的逐步推進，期待該策略與現有療法相結合，共同推動心血管疾病治療邁向“精準免疫調節”的新階段。

參考文獻：

[1].Schwab RD, Degaramo D, Hong SJ, Bi X, Faruqi A, Aguilar W, Brookens SK, Keane JT, Liu F, Musunuru K, Rader DJ, Posey AD Jr. OxLDL-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Regulatory Cells Reduce Atherosclerotic Plaque Development. Circulation. 2025 Nov 21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.073987. Epub ahead of print. PMID: 41268661.

醫學界心血管領域交流群正式開放！

加入我們吧！

責任編輯：銀子

*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。