Adv Sci丨吳喬/陳航姿團隊揭示整合膜蛋白ITM2B剪切體調(diào)控遷移體促進腎癌生長的新機制

整合膜蛋白2B (integral membrane protein 2B, ITM2B) 是一種II型跨膜蛋白，在機體組織中廣泛表達，可以被不同蛋白酶剪切產(chǎn)生多種剪切體，由此發(fā)揮不同的生物學功能。前期研究主要集中在ITM2B蛋白對神經(jīng)退行性疾病的調(diào)控，如ITM2B基因突變可引起家族性丹麥型癡呆 (Familial Danish Dementia, FDD) 和家族性英國型癡呆 (Familial British Dementia, FBD)。然而，ITM2B剪切體對腫瘤的調(diào)控未見報道。

遷移體 (migrasome) 是細胞遷移過程中細胞尾部收縮絲上衍生出來的一種囊泡狀細胞器，在斑馬魚胚胎發(fā)育、雞胚血管生成、凝血及線粒體質(zhì)控等過程發(fā)揮重要的調(diào)控功能。遷移體生成過程受到精密調(diào)控。然而，生理病理條件下遷移體的形成如何被調(diào)控知之甚少。遷移體可從細胞上脫落釋放至微環(huán)境，由此調(diào)控微環(huán)境中受體細胞的功能。細胞內(nèi)物質(zhì)可以被運送至遷移體，并由遷移體釋放到細胞外，這一過程稱為遷移性胞吐 (migracytosis)。

近日，廈門大學生命科學學院吳喬、陳航姿團隊在Advanced Science在線發(fā)表題為ITM2B truncation promotes migrasome formation to accelerate renal cell carcinoma growth的研究論文，揭示了ITM2B剪切體調(diào)控遷移體促進腎癌生長的新機制。

研究團隊通過分析TCGA、CCLE數(shù)據(jù)庫，并結合多種細胞系及小鼠組織樣品驗證，發(fā)現(xiàn)ITM2B蛋白在腎臟及腎癌中高表達。有意思的是，ITM2B蛋白被剪切產(chǎn)生~20 kD的ITM2B剪切體。小鼠模型表明，ITM2B剪切體能顯著促進腎原位移植瘤生長。機制上，ITM2B剪切體通過囊泡轉(zhuǎn)運至細胞基底膜上的遷移體形成位點（SMS2斑點)。隨著細胞遷移離開，ITM2B剪切體駐留在遷移體形成位點；隨后通過與四次跨膜蛋白TSPAN4結合招募TSPAN4在遷移體形成位點富集，進而促進膜膨脹最終形成遷移體。此外，ITM2B剪切體通過結合細胞內(nèi)活性caspase-7將其分選至遷移體中并發(fā)生遷移性胞吐。腎癌細胞釋放的遷移體可以被巨噬細胞特異性攝取，其中活性caspase-7釋放上調(diào)巨噬細胞促腫瘤因子IL-6的表達和分泌，最終形成反饋環(huán)促進腎癌進程。高尿酸是臨床腎癌常見并發(fā)癥之一。研究進一步發(fā)現(xiàn)高尿酸形成的尿酸結晶能夠促進腎癌細胞內(nèi)ITM2B剪切過程，上調(diào)ITM2B剪切體蛋白水平，促進腫瘤遷移體生成。檢測臨床尿液遷移體發(fā)現(xiàn)，腎癌患者尿液遷移體及ITM2B剪切體含量顯著上調(diào)，并且腎癌患者尿液遷移體中富含腎癌標志物。

綜上所述，該研究不僅闡明腎癌細胞通過產(chǎn)生ITM2B剪切體調(diào)控腫瘤遷移體生成和活性caspase-7外泌以重塑腫瘤微環(huán)境的新通路，而且解釋了生理高尿酸環(huán)境激活“ITM2B剪切體-遷移體”調(diào)控軸，加速腎癌進程的新現(xiàn)象，為臨床高尿酸與腎癌不良預后提供了新見解。

ITM2B剪切體調(diào)控遷移體促進腎癌生長的模式圖

該論文的共同第一作者為廈門大學生科院博士后陳旗濤和黃巧玲，博士生韓明志及廈門大學附屬中山醫(yī)院洪雪輝副主任，共同通訊作者為吳喬教授和陳航姿教授。該工作得到了清華大學俞立教授的大力支持和幫助。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511683

制版人：十一

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