Research丨冼勛德團隊發現KIF13B-PLIN5通路：開辟膿毒癥心肌保護治療新路徑

膿毒癥是一種宿主對感染反應失調引發的危及生命的器官功能障礙，至今仍是全球范圍內導致死亡的主要原因。盡管支持性治療和抗菌療法已取得顯著進展，但膿毒癥的臨床管理仍面臨巨大的挑戰。膿毒癥誘導的心功能障礙（SICD）作為常見且嚴重的并發癥，顯著增加了患者死亡率，其相關死亡率高達70%至90%，已成為預后不良的關鍵決定因素。SICD的復雜病理生理機制涉及全身性炎癥反應、線粒體功能損傷，以及心臟能量代謝和脂質穩態的嚴重紊亂等多重因素的相互作用。因此，破解當前治療困境，亟需通過探尋新的作用靶點來開辟治療新途徑。

近日，北京大學冼勛德教授團隊在期刊Research雜志上發表了題為

KIF13B Attenuates Sepsis-Induced Myocardial Dysfunction through Stabilization of PLIN5

本研究通過分析GEO數據庫及在兩種膿毒癥小鼠模型心臟組織和心肌細胞中的實驗，發現KIF13B表達顯著降低，提示其與膿毒癥心肌病的發生發展密切相關。為進一步探究其功能，研究團隊構建了Kif13b基因敲除小鼠，并發現該基因的缺失顯著增加了膿毒癥小鼠的死亡率，加劇了心功能損傷，同時伴隨心臟組織中脂質蓄積現象，表明Kif13b在調節脂質代謝中具有關鍵作用。體外細胞實驗進一步證實，敲低Kif13b會加重LPS誘導的脂質沉積與線粒體功能障礙，而過表達Kif13b則表現出明顯的保護效應。

為深入解析其作用機制，研究團隊結合蛋白質組學分析，篩選出在脂質代謝相關基因中變化最為顯著的分子Plin5，并在細胞模型中驗證其功能。實驗結果顯示，在Kif13b缺失背景下，恢復Plin5水平可有效緩解LPS刺激所引起的脂質蓄積與線粒體功能抑制；而在Kif13b過表達條件下敲低Plin5，則Kif13b的保護作用被顯著削弱，表明Plin5位于Kif13b下游發揮關鍵作用。進一步機制研究揭示，KIF13B 能夠與 PLIN5 發生直接相互作用。在 KIF13B 缺失的情況下，PLIN5 的蛋白水平顯著下降，這一現象可能源于其通過溶酶體途徑的降解增強，進而影響了細胞內脂質的正常降解過程。上述結果共同支持以下分子模型：KIF13B 在細胞質中與 PLIN5 結合，一方面抑制 PLIN5 的溶酶體降解，穩定其細胞內豐度；另一方面促進 PLIN5 向脂滴和線粒體運輸，使得PLIN5 充分發揮其生理作用。

最后，研究團隊利用AAV9載體在小鼠體內過表達Plin5，成功改善了膿毒癥心肌病相關表型，證實了Kif13b-Plin5信號軸在疾病發生中的關鍵地位及其作為潛在治療靶點的可行性。該研究系統闡釋了Kif13b通過調控Plin5穩定性影響脂質代謝與線粒體功能、進而參與膿毒癥心肌病進程的分子機制，不僅深化了對該疾病病理機制的理解，也為相關治療策略的開發提供了新方向與實驗依據。

北京大學心血管研究所冼勛德研究員為本文通訊作者。博士生章連心、博士后苗國琳、博士生梅思、韓雨非為本文共同第一作者。本研究得到北京大學心血管所黃薇副教授的幫助。

原文鏈接：https://spj.science.org/doi/abs/10.34133/research.1033

制版人：十一

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