減肥神藥指揮大腦抗衰？GLP-1類藥物靶向下丘腦，多組學(xué)逆齡

如果要評(píng)選近年的“藥界頂流”，GLP-1類藥物（GLP-1RA，GLP-1受體激動(dòng)劑）一定榜上有名。它們從糖尿病治療領(lǐng)域出圈，又成為現(xiàn)象級(jí)爆火的體重管理選擇。

而且，GLP-1RA的潛力還不止于此，已有多項(xiàng)研究展現(xiàn)了它在抗衰領(lǐng)域的廣闊前景，包括改善肌肉衰老、改善心肌梗塞、帕金森病等衰老相關(guān)疾病[1-2]。

《Cell Metabolism》上的一項(xiàng)研究，又從另一個(gè)更根本的新視角帶來了突破：科學(xué)家們發(fā)常見的GLP-1RA藥物——艾塞那肽，能直接與大腦中的“衰老指揮中心”下丘腦對(duì)話，從基因、表觀遺傳到代謝多個(gè)層面，觸發(fā)一場(chǎng)波及全身的系統(tǒng)性分子逆齡[3]。

多組織、多組學(xué)：

GLP-1RA 的全身性抗衰效應(yīng)

作為長(zhǎng)期關(guān)注衰老及其相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的科學(xué)家們，來自香港中文大學(xué)的莫仲棠、高浩教授團(tuán)隊(duì)看到了GLP-1RA的更多抗衰可能，并選用了在基礎(chǔ)研究中應(yīng)用廣泛的經(jīng)典GLP-1RA——艾塞那肽來驗(yàn)證猜想。

他們?cè)O(shè)計(jì)了長(zhǎng)期干預(yù)實(shí)驗(yàn)，選用自然衰老的雄性小鼠模型，分為三組：從11月齡起接受30周GLP-1RA（艾塞那肽）治療的中年起始組、從18月齡起接受13周治療的老年起始組（為后續(xù)驗(yàn)證關(guān)鍵機(jī)制），以及作為對(duì)照的年輕小鼠組。

在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，GLP-1RA劑量并未影響小鼠的體重與進(jìn)食量。這就排除了“通過減重/節(jié)食間接抗衰”的干擾，確保我們觀察到的，是GLP-1RA直接純粹的藥物效應(yīng)。

No.1

直觀結(jié)果：改善小鼠體能表現(xiàn)

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接受GLP-1RA治療的中年起始小鼠，其前肢抓力與運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力均得到顯著提升。然而，在年輕小鼠身上，雖然運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性有輕微改善，但抓力完全沒有增強(qiáng)。這說明GLP-1RA并非單純的體能增強(qiáng)補(bǔ)劑，而是精準(zhǔn)靶向干預(yù)因衰老而衰退的生理功能。

圖注：衰老小鼠和年輕小鼠的抓力和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力

No.2

硬核證據(jù)：多組學(xué)證據(jù)揭示系統(tǒng)性逆齡

功能改善是表象，分子變化才是根源。研究人員采集了多個(gè)組織樣本，從轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組到代謝組，全面解析GLP-1RA對(duì)衰老進(jìn)程的影響：

• 轉(zhuǎn)錄組：基因表達(dá)向年輕狀態(tài)回調(diào)

在下丘腦、前額葉皮層、脂肪、心臟、骨骼肌、循環(huán)白細(xì)胞等全身多個(gè)關(guān)鍵組織中，GLP-1RA廣泛逆轉(zhuǎn)了衰老引起的基因表達(dá)變化——原本隨衰老上調(diào)的基因被壓低，下調(diào)的則被提升。

圖注：GLP-1RA治療逆轉(zhuǎn)下丘腦的衰老轉(zhuǎn)錄組變化：（左）散點(diǎn)圖揭示藥物引起的轉(zhuǎn)錄組變化與衰老變化方向相反；（右）熱圖顯示，受衰老影響最顯著的前50個(gè)基因（25個(gè)上調(diào)，25個(gè)下調(diào)）的表達(dá)水平在藥物治療后向年輕狀態(tài)回歸。

這種逆轉(zhuǎn)并非隨機(jī)，而是作用于關(guān)鍵的衰老相關(guān)通路。對(duì)細(xì)胞衰老、氧化磷酸化、巨自噬這三個(gè)經(jīng)典衰老標(biāo)志通路進(jìn)行分析，GLP-1RA對(duì)其中絕大多數(shù)基因的表達(dá)調(diào)控作用，與衰老本身造成的影響截然相反，說明藥物精準(zhǔn)干預(yù)了衰老的核心生物學(xué)過程。

圖注：GLP-1RA精準(zhǔn)逆轉(zhuǎn)核心衰老通路：氧化磷酸化在組織器官和循環(huán)白細(xì)胞的衰老及艾塞那肽治療之間表現(xiàn)出相反的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平變化模式（上下滑動(dòng)查看）

• 表觀遺傳組：逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的甲基化模式

GLP-1RA同樣在大腦、脂肪、心臟、肌肉等組織中，顯著逆轉(zhuǎn)了衰老相關(guān)的DNA甲基化模式，其中下丘腦反應(yīng)最為顯著。說明藥物干預(yù)觸及了更深層的、調(diào)控衰老的表觀遺傳機(jī)制。

圖注：GLP-1RA深度逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的DNA甲基化模式：在不同組織和小鼠特定位點(diǎn)mm285k中，發(fā)生逆齡（即GLP-1RA效應(yīng)與衰老效應(yīng)相反）的甲基化位點(diǎn)所占比例

• 代謝組：代謝狀態(tài)回歸年輕

用藥老年小鼠的血漿代謝物譜呈現(xiàn)出向年輕狀態(tài)靠攏的趨勢(shì)，這個(gè)結(jié)果與轉(zhuǎn)錄組和甲基化組的變化相互印證，說明了GLP-1RA的多層級(jí)逆齡效果。

圖注：GLP-1RA干預(yù)使衰老小鼠血漿代謝物譜呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)

GLP-1RA所引發(fā)的，并非單一組織或單一通路的局部改善，而是一場(chǎng)跨越基因表達(dá)、表觀遺傳與代謝狀態(tài)的多層次、全身性分子逆齡。如此高度協(xié)調(diào)的系統(tǒng)性效應(yīng)，背后極有可能存在一個(gè)中央調(diào)控機(jī)制

定位衰老開關(guān)：下丘腦GLP-1受體

是全身抗衰效應(yīng)的關(guān)鍵

研究人員順藤摸瓜，將目光鎖定在了協(xié)調(diào)全身生理活動(dòng)的核心——下丘腦

為了驗(yàn)證下丘腦是否就是啟動(dòng)全身抗衰的關(guān)鍵指揮中樞，研究人員設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)：在18月齡小鼠的下丘腦中特異性敲低GLP-1受體表達(dá)，阻斷下丘腦感知GLP-1RA信號(hào)。

結(jié)果非常明確：GLP-1受體被敲低后，GLP-1RA在前額葉皮層、循環(huán)白細(xì)胞、心臟和骨骼肌中原本的轉(zhuǎn)錄組年輕化回調(diào)效應(yīng)被大幅削弱。這表明，下丘腦中的GLP-1受體，正是啟動(dòng)GLP-1RA全身抗衰程序的核心開關(guān)。

圖注：下丘腦GLP-1受體敲低后，GLP-1RA的全身抗衰效應(yīng)被阻斷。（負(fù)斜率：藥物效應(yīng)與衰老效應(yīng)相反，即廣泛逆轉(zhuǎn)了衰老；斜率為0或正斜率：藥物無效或甚至加劇衰老）

這一發(fā)現(xiàn)，將下丘腦這個(gè)深藏于大腦中的結(jié)構(gòu)，又向抗衰研究舞臺(tái)中央推近了一步，它的真正實(shí)力，可能超過我們的想象。

衰老的指揮中心：被低估的

下丘腦與全身抗衰新策略

既然下丘腦被證實(shí)是GLP-1RA啟動(dòng)全身抗衰的總開關(guān)，那在衰老的宏大敘事中，它究竟扮演著怎樣的角色？

No.1

衰老新視角：被低估的協(xié)調(diào)中心

GLP-1RA的研究表明，下丘腦很可能是一個(gè)被長(zhǎng)期低估的全身衰老的協(xié)調(diào)中心，近年來多項(xiàng)相關(guān)研究也從不同角度佐證了這一觀點(diǎn)：例如《Nature》上的一篇研究，發(fā)現(xiàn)下丘腦干細(xì)胞通過分泌外泌體miRNA等信號(hào)，能夠系統(tǒng)性調(diào)控全身的衰老速度。此外，下丘腦中的特定神經(jīng)元（如Ppp1r17神經(jīng)元）及其關(guān)鍵蛋白（如Menin蛋白）同樣是調(diào)控衰老的重要節(jié)點(diǎn)[4-6]。

圖注：DMHPpp1r17神經(jīng)元通過下丘腦-脂肪組織間組織通訊調(diào)節(jié)小鼠的衰老和壽命[5]

從進(jìn)化角度看，下丘腦的衰老調(diào)控曾是一種生存智慧——在資源匱乏的遠(yuǎn)古時(shí)期，它在生育期后啟動(dòng)節(jié)能模式，犧牲長(zhǎng)期壽命以保障即時(shí)生存與繁殖。但這套成功的進(jìn)化策略，卻成了現(xiàn)代人類追求長(zhǎng)壽時(shí)需要破解的難題。

No.2

GLP-1RA與雷帕霉素殊途同歸：指向共同的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

這一協(xié)調(diào)中心的角色，在GLP-1RA與另一種經(jīng)典抗衰藥物雷帕霉素的對(duì)比中，也得到了一定程度的支持。盡管兩種藥物作用的初始分子靶點(diǎn)不同，但它們最終在全身引發(fā)的轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝組年輕化改變卻高度相似。

這意味著，它們可能最終匯聚于一個(gè)共同的、受下丘腦調(diào)控的下游抗衰網(wǎng)絡(luò)。這為理解不同抗衰手段為何能異曲同工提供了新的思路：或許我們正從亂槍打鳥轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)調(diào)控，而下丘腦正是那個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控樞紐。

圖注：GLP-1RA與雷帕霉素的轉(zhuǎn)錄組效應(yīng)高度相似：散點(diǎn)圖顯示，數(shù)據(jù)點(diǎn)緊密沿斜向上趨勢(shì)分布，表明兩種藥物對(duì)絕大多數(shù)分子的調(diào)控方向高度一致

No.3

未來方向：從下丘腦出發(fā)，邁向系統(tǒng)性抗衰

這些認(rèn)知，也給未來相關(guān)研究提供了很多可拓展的方向：

• 對(duì)下丘腦進(jìn)行更精細(xì)的解析，嘗試尋找比GLP-1R更精準(zhǔn)高效的干預(yù)靶點(diǎn)。

• 開發(fā)監(jiān)測(cè)下丘腦衰老的臨床工具，例如在血液中尋找可靠的下丘腦衰老標(biāo)志物，有望實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)評(píng)估與早期診斷。

• 探索多元化的干預(yù)策略，除了GLP-1RA，其它藥物或物理手段是否也能恢復(fù)下丘腦的年輕狀態(tài)，將是擴(kuò)大治療選擇的關(guān)鍵。

最有效的抗衰策略，或許需要內(nèi)外兼修——在應(yīng)對(duì)外周損傷積累的同時(shí)，也要學(xué)會(huì)如何與大腦這個(gè)系統(tǒng)協(xié)調(diào)中心進(jìn)行精準(zhǔn)溝通，從而更高效地實(shí)現(xiàn)全身性的衰老延緩。

小結(jié)

了解了GLP-1RA藥物的這份隱藏技能，我們可以樹立一個(gè)新的抗衰小目標(biāo)：在關(guān)注體重和血糖的同時(shí)，也學(xué)會(huì)關(guān)照我們大腦中的衰老指揮中心。雖然無法給下丘腦做體檢，但可以通過一些日常感受來察覺它的狀態(tài)：比如睡眠是否規(guī)律（晚上按時(shí)犯困、早上自然醒來）、食欲是否穩(wěn)定（不會(huì)突然暴飲暴食或毫無胃口）、以及應(yīng)對(duì)壓力后是否能較快恢復(fù)平靜。

除了留意這些身體信號(hào)，更重要的是將覺察轉(zhuǎn)化為行動(dòng)。保持規(guī)律作息、均衡飲食、學(xué)會(huì)管理壓力，這些簡(jiǎn)單卻關(guān)鍵的習(xí)慣，就是在為下丘腦的健康充電。

不過，任何能系統(tǒng)性影響身體的強(qiáng)大工具，都是一把雙刃劍。GLP-1RA藥物也存在一些常見或潛在的風(fēng)險(xiǎn)：

歸根結(jié)底，抗衰沒有神藥和捷徑。通過健康生活做好養(yǎng)護(hù)，在選擇醫(yī)療干預(yù)時(shí)充分了解利弊和自身狀況，這或許就是與身體真正有效和諧的相處之道。

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[本文的名稱是《Body-wide multi-omic counteraction of aging with GLP-1R agonism》，發(fā)表于《Cell Metabolism》期刊，通訊作者是香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院的莫仲棠教授和高浩教授。第一作者是香港中文大學(xué)的黃俊哲。本研究資助來源: 優(yōu)秀青年科學(xué)家基金（香港和澳門）（82122001）、國(guó)家自然科學(xué)基金（82201503）等。]

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