上海
【導讀】程序性細胞死亡蛋白-1 (PD-1) 阻斷在肝細胞癌 (HCC) 中顯示出有希望的臨床療效，然而控制反應和耐藥性的潛在免疫機制尚不清楚。
近日，香港大學研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Spatiotemporal dynamics of T cells in peripheral blood and tumor underlying differential responses to neoadjuvant PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma”，本研究表明，腫瘤內高頻 T 細胞克隆型向周圍組織的浸潤和擴增是肝細胞癌患者對新輔助 PD-1 阻斷治療產生病理反應的關鍵驅動因素，這突出了潛在的免疫生物標志物和治療靶點，有助于提高免疫治療的效果。
https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013516-1
新輔助PD-1阻斷在肝細胞癌中的探索與挑戰
01
肝細胞癌（HCC）仍是全球最具威脅性的癌癥之一，對癌癥相關死亡率影響巨大。手術切除是主要的根治手段；然而，高達 70% 的腫瘤復發率構成了重大挑戰，這通常歸因于殘留的微轉移灶。因此，旨在減少微轉移病灶的圍手術期策略對于改善長期預后至關重要。近期臨床試驗采用新輔助免疫檢查點阻斷（ICB），特別是針對程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）和程序性死亡配體 1（PD-L1）通路，已在包括肝細胞癌在內的多種惡性腫瘤中顯示出令人鼓舞的病理反應和臨床結果改善。與術后針對殘留微轉移灶的輔助治療不同，新輔助 ICB 利用原發腫瘤中存在的內源性腫瘤抗原在術前刺激全身免疫反應，可能對原發腫瘤和播散性疾病提供更強大的抗腫瘤反應。盡管免疫檢查點阻斷療法（ICB）已經改變了癌癥治療的范式，并且大量研究已經闡明了其在其他腫瘤中的免疫學機制——主要集中在腫瘤微環境中，但新輔助 PD-1 阻斷在肝細胞癌（HCC）中發揮效果的具體機制仍知之甚少。
PD-1 阻斷后腫瘤微環境中趨化因子介導的外周 T 細胞浸潤
02
為了進一步了解 PD-1 阻斷期間外周血（PB）和腫瘤組織之間 T 細胞跨區室遷移的分子基礎，研究人員分析了配對樣本的成對 RNA 表達譜。
通過對不同樣本類型和時間點的基因表達變化進行比較后發現，各組內的活檢樣本（Bx）、相鄰正常組織（NT）和血液樣本中幾乎沒有差異表達基因（DEGs）；然而，腫瘤（T）樣本中存在大量差異表達基因，其中上調基因有 655 個，下調基因有 169 個。對這些腫瘤差異表達基因進行基因本體論（GO）富集分析，發現涉及免疫反應的通路，包括細胞因子生成（尤其是腫瘤壞死因子超家族細胞因子）、趨化因子生成、白細胞趨化、整合素介導的白細胞與血管內皮細胞黏附、遷移、分化、活化和增殖，這些共同反映了免疫細胞多步驟浸潤過程。
趨化因子在介導免疫細胞向腫瘤微環境遷移方面發揮著關鍵作用。分析發現，在納武利尤單抗應答者（nivo-Rs）中存在一種獨特的趨化因子特征，與納武利尤單抗無應答者（nivo-NRs）相比，腫瘤組織中有 10 種趨化因子顯著上調，而沒有趨化因子顯著下調。這種腫瘤特異性趨化因子上調模式支持這樣一種模型，即有效的 PD-1 阻斷誘導腫瘤微環境中產生吸引 T 細胞的趨化因子，促進外周 T 細胞克隆型的滲出和積聚，這些克隆型能夠介導細胞毒性并清除腫瘤。這些發現強調了將納武利尤單抗與增強 T 細胞趨化因子產生的策略相結合的治療潛力。
白細胞跨內皮細胞浸潤的評估
結論
03
總之，本研究結果描繪了一個全面的模型，其中成功的 PD-1 阻斷需要多個免疫區室的協調激活。腫瘤內預先存在的 T 細胞被重新激活，有助于產生吸引 T 細胞的趨化因子，從而促進循環“行走者”的募集，即能夠擴增并浸潤腫瘤的外周 T 細胞克隆型。這些新募集的 T 細胞隨后成為腫瘤消退的主要介導者，建立了一個免疫激活的正反饋循環。相反，耐藥機制涉及抗原呈遞受損，尤其是通過下調 II 類 HLA 分子，以及趨化因子介導的 T 細胞募集不足，導致免疫學上“冷”的腫瘤微環境。在更大規模的隊列中進行未來驗證以及靶向這些途徑的聯合策略，可能會增強免疫檢查點阻斷的反應并克服耐藥性。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013516-1
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