CACA專家說-STAR TALK | 姜麗巖教授：宗艾替尼治療HER2突變經治NSCLC合并腦轉移患者數據解讀

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫者探求真理的執著；每一項成果的發表，都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會指導、中國抗癌協會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數據背后的力量。

本期腫瘤醫學論壇特邀上海交通大學醫學院附屬胸科醫院姜麗巖教授接受專訪，就“Beamion LUNG-1研究中腦轉移數據解讀”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

姜麗巖

上海交通大學附屬胸科醫院

上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科主任醫師，博士生導師

NMPA上海市胸科醫院藥物臨床試驗機構副主任

上海市呼吸疾病研究所肺癌轉化醫學研究室主任

國際抗癌聯盟（UICC）胸部腫瘤分期委員會委員

國家科技專家庫評審專家

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會主任委員

中國醫藥教育協會副會長

中國醫師協會中西醫結合呼吸病專委會常委

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常委

中華醫學會上海市呼吸分會肺癌學組副組長

中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員

北京鼎醫公益基金會胸部腫瘤智能醫療專委會主任委員

上海市抗癌協會腫瘤呼吸內鏡專業委員會副主任委員

上海市藥理學會藥物臨床試驗專委會委員

上海市衛生系列高級專業技術職務任職資格評委會專家

上海市科學技術獎勵評審專家

上海市醫療技術臨床應用能力評估專家

Shanghai Chest雜志執行副主編

《腫瘤醫學論壇》：請您從藥物機制的角度談談宗艾替尼為HER2突變NSCLC治療帶來了哪些獨特的優勢。

姜麗巖教授：

作為一種新型、口服、強效、高選擇性人表皮生長因子受體2（HER2）抑制劑，宗艾替尼在藥物設計上實現了多項核心突破。其分子結構上的疏水區引入[1,2,4]三唑并[1,5 - a]吡啶的4號位的氮原子，可與HER2的Ser783形成氫鍵，同時難以與表皮生長因子受體（EGFR）的Cys775形成氫鍵，從而實現對HER2的高選擇性[1],此外，宗艾替尼的親水區引入丙烯酰胺基團，能夠與HER2半胱氨酸805（Cys805）位點不可逆共價結合，這一特性進一步增強了其對HER2的持久抑制作用[2]。這種能夠與野生型和突變型HER2受體酪氨酸激酶結構域（TKD）選擇性共價結合，以阻斷下游異常信號轉導，同時保留野生型EGFR信號轉導，從而避免WT EGFR相關的毒副作用的能力[3-4]，使得其在臨床應用中能夠有效避免傳統EGFR-TKIs常見的副作用，如嚴重的腹瀉和皮疹，從而提高了患者的生活質量。

從機制角度來看，該藥物通過不可逆地結合HER2激酶結構域，持久地抑制HER2信號通路。這種作用機制不僅能夠有效抑制腫瘤細胞的增殖和存活，還能克服一些由于HER2突變導致的耐藥性問題。例如，在HER2常見突變類型外顯子20插入突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，宗艾替尼顯示出顯著的抗腫瘤活性[5,6]。

在藥代動力學方面，該藥物表現出良好的生物利用度和較長的半衰期，使得低劑量即可實現持久療效，既降低了毒性，又提高了患者依從性。

基于此，2025年8月8日，宗艾替尼在獲得“優先審評”和“突破性療法認定”資格后，獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，成為全球首個HER2突變晚期NSCLC口服靶向藥[7]。并在8月26日獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準，單藥適用于治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過至少一種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。此外，宗艾替尼獲得國內外指南推薦。今年4月，宗艾替尼已被寫入2025 CSCO NSCLC診療指南[8]，8月又納入NSCLC NCCN指南（2025.V8版）[9]。

綜上所述，宗艾替尼通過其獨特的選擇性設計和作用機制，為HER2突變NSCLC患者提供了一種有效且安全的新型治療選擇。其在臨床前和臨床研究中的表現，展示了其在克服耐藥性和減少副作用方面的潛力，為未來的臨床應用奠定了堅實基礎。

《腫瘤醫學論壇》：請您談一談宗艾替尼在腦轉移患者中的療效如何？

姜麗巖教授：

在腦轉移患者中，宗艾替尼的療效和安全性數據令人鼓舞。根據世界肺癌大會（2025 WCLC）最新公布了Beamion LUNG-1研究基線伴穩定、無癥狀腦轉移（隊列1）或伴活動性腦轉移（隊列4）的HER2突變NSCLC患者的數據[10]顯示，在隊列1中（8例）具有可測量中樞神經系統病灶的穩定、無癥狀腦轉移患者中，根據實體瘤療效評價標準1.1（RECISTV 1.1）評估的顱內ORR為50%，DCR為100%，中位DoR為12.5個月。對隊列1伴穩定、無癥狀腦轉移（28例）和隊列4伴活動性腦轉移（30例）的58例患者進行的匯總分析中，根據RANO-BM標準評估的顱內ORR為41%，DCR達83%，中位PFS為8.2個月，其中41例患者既往未接受過腦部放療，根據RANO-BM標準評估的顱內ORR為44%，DCR為83%，中位PFS為8.1個月，幾乎所有患者（95%）的腦轉移灶較基線縮小。

這些數據表明，宗艾替尼不僅在控制全身性疾病方面表現出色，還能有效穿透血腦屏障，對腦轉移病灶產生顯著的抗腫瘤活性。這種穿透血腦屏障的能力對于NSCLC患者尤為重要，因為腦轉移在該患者群體中非常常見，且常常是導致治療失敗和預后不良的主要原因之一。

《腫瘤醫學論壇》：面對當前腫瘤治療領域日新月異的發展態勢，您認為宗艾替尼未來的探索方向應該重點關注哪些領域？

姜麗巖教授：

目前，針對HER2突變NSCLC患者的靶向治療主要包括注射用ADC和口服TKI藥物兩種類型。ADC藥物雖療效好，但由于需靜脈輸注且部分患者可能出現嚴重肺部相關不良事件[11]，臨床應用中仍存在一定局限性。

首先，進一步研究宗艾替尼在不同HER2突變亞型中的療效和安全性。盡管目前的研究已經顯示其對多種HER2突變類型有效，但不同突變亞型的患者對藥物的反應可能存在差異。通過更深入的分層分析，可以更好地了解藥物在不同患者群體中的療效，從而制定更個性化的治療方案。

其次，開展宗艾替尼在一線治療中的研究。目前，藥物主要用于既往治療過的HER2突變NSCLC患者。然而，隨著早期臨床數據的積累，其在初治患者中的療效和安全性也值得進一步驗證。正在進行的Beamion LUNG-2試驗將評估它作為一線治療與標準治療的比較結果。

綜上所述，宗艾替尼在未來的探索方向包括不同HER2突變亞型的療效分析、一線治療的療效驗證等。這些研究方向將有助于進一步優化宗艾替尼的臨床應用策略，為更多NSCLC患者帶來新的希望。

參考文獻：

[1]Wilding B, Scharn D, B?se D, et al. Discovery of potent and selective HER2 inhibitors with efficacy against HER2 exon 20 insertion-driven tumors, which preserve wild-type EGFR signaling. Nat Cancer. 2022. 3(7): 821-836.

[2]Wilding B, Woelflingseder L, Baum A, et al. Zongertinib (BI 1810631), an Irreversible HER2 TKI, Spares EGFR Signaling and Improves Therapeutic Response in Preclinical Models and Patients with HER2-Driven Cancers. Cancer Discov. 2025. 15(1): 119-138.

[3]HER2 TKI-zongertinib-HER2 TKI-zongertinib Proposed MoA, https://pro.boehringer-ingelheim.com/us/inoncology/our-pipeline/her2-tki

[4]Jorn Nützinger et al., Lung Cancer. 2023:186:107385.

[5]Hong L, Patel S, Drusbosky LM, et al. Molecular landscape of ERBB2 alterations in 3000 advanced NSCLC patients. NPJ Precis Oncol. 2024 Oct 1;8(1):217.

[6]Heymach JV, Ruiter G, Ahn MJ, et al. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 19;392(23):2321-2333.

[7]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zongertinib-non-squamous-nsclc-her2-tkd-activating-mutations

[8]]中國臨床腫瘤學會（CSCO). CSCO非小細胞肺癌診療指南2025 .

[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?). Non Small Cell Lung Cancer. Version 8. 2025 .

[10]G. Ruiter, E.F. Smit, R.A. Soo, et al. Zongertinib in Patients With Previously Treated HER2-Mutant NSCLC and Brain Metastases at Baseline: Beamion LUNG-1. 2025 WCLC. PT2.12.03 .

[11]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non small-cell lung cancer. N Engl J Med 2022; 386: 241-51.

指導專家：姜麗巖教授 編輯：三一

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