免疫系統總“誤傷”自己怎么辦？Espejo團隊揭示凋亡模擬誘導抗原特異性耐受機制

2025年11月28日，巴塞羅那瓦爾德希布倫研究所Carmen Espejo在Journal of Neuroinflammation發表：Reprogramming autoimmunity: inducing antigen-specific tolerance via apoptotic mimicry in an experimental model of multiple sclerosis，揭示了重編程自身免疫：通過凋亡模擬在多發性硬化癥實驗模型中誘導抗原特異性免疫耐受。

多發性硬化癥（MS）是一種由自身免疫攻擊髓鞘引起的疾病，亟需抗原特異性免疫耐受療法。本研究在EAE小鼠模型中使用負載MOG抗原的磷脂酰絲氨酸（PS）脂質體（模擬凋亡小體）進行治療，發現無論在發病前或癥狀出現后，單次腹腔、靜脈或皮內注射均顯著緩解疾病。療效依賴于調節性T細胞（Treg）、B細胞及IL-10/TGF-β；清除這些成分可完全消除保護作用。靜脈給藥還能抑制樹突狀細胞活化、減少炎癥因子、誘導致病T細胞耗竭并擴增Treg和調節性B細胞。該方法安全、簡便、抗原特異性強，為MS治療提供了極具轉化前景的新策略。

圖一 MOG負載型磷脂酰絲氨酸（PS）脂質體在EAE中的療效

作者開發了一種基于磷脂酰絲氨酸（PS）脂質體的技術平臺可高效包載多種自身抗原。研究中將MOG??–??以0.5 mg/mL或1 mg/mL濃度包載于PS脂質體并對其粒徑、多分散指數、ζ電位和包封率等關鍵理化參數進行了全面表征。

結果：

在EAE小鼠模型中，單次腹腔注射200 μL、含0.5 mg/mL MOG??–??的PS脂質體（疾病誘導后第5天給藥）顯著減輕疾病：部分小鼠完全未發病，而所有空白脂質體對照組均發展為EAE；即便發病，治療組也表現出明顯延遲的發病時間和更緩和的病程。相比之下，1 mg/mL劑量雖仍有效，但神經癥狀發生率更高（77.8%）且臨床獲益不如0.5 mg/mL組。進一步實驗顯示，即使將給藥體積減少至25 μL（濃度仍為0.5 mg/mL），仍能改善EAE結局，盡管保護效果略弱。綜上，單次腹腔注射200 μL、0.5 mg/mL MOG-PS脂質體可實現最佳療效，顯著降低EAE發病率和嚴重程度，為后續機制和轉化研究奠定了基礎。

圖二 MOG負載的PS脂質體可下調促炎性免疫反應

為探究MOG??–??負載型PS脂質體在疾病發生前如何調節免疫系統，作者在治療后第4天（免疫后第9天）分析了小鼠脾臟中的T細胞和B細胞。

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結果：

CD4?/CD8? T細胞比例升高且兩類T細胞活化程度更高；效應型和效應記憶型CD4?與CD8? T細胞增多，并高表達抑制性受體PD-1（CD8?）或PD-1/Tim-3（CD4?），提示其功能可能被“剎車”調控；調節性T細胞（Treg）顯著擴增，尤其是具有更強抑制能力的CD39?CD4?FoxP3?亞群；總B細胞比例下降、活化減弱，主要由于致病相關的B2細胞減少，而調節性B細胞比例未明顯變化。這些變化整體呈現出促炎反應受控、調節性通路增強的特征，符合抗原特異性免疫耐受的典型表現。

圖三 MOG負載型PS脂質體的預防性和治療性應用

為評估MOG負載型PS脂質體是否具有預防自身免疫反應的能力，作者在EAE誘導前兩天腹腔注射200微升、濃度為0.5毫克每毫升的MOG??–??負載型PS脂質體。

結果：

結果顯示，接受MOG脂質體治療的小鼠與空白脂質體組小鼠一樣均發展為EAE；但MOG脂質體組疾病發作時間反而早于對照組。接下來，作者旨在驗證MOG-PS脂質體是否能夠改善臨床癥狀。為此在EAE小鼠已出現神經癥狀后，腹腔注射200微升、0.5毫克每毫升的MOG??–??負載型PS脂質體。小鼠在免疫后第12至14天根據累積評分、發病時間和治療當天的臨床評分被隨機分為病情相當的組別。單次給予MOG負載型PS脂質體即可逆轉臨床癥狀并顯著改善已出現神經功能障礙小鼠的EAE病程。值得注意的是，在11只接受MOG脂質體治療的小鼠中，有81.8%表現出更輕的疾病進程或臨床恢復。這些結果表明，這種基于脂質體的抗原特異性療法對已建立的自身免疫性疾病具有顯著治療意義，并具備向臨床實踐轉化的潛力。

圖四 探索可轉化應用于人類的替代給藥途徑

為推動臨床轉化，作者評估了更適用于人類的給藥途徑。

結果：

在EAE發病前（免疫后第5天）鼻內給藥無效，但單次皮內均能減輕疾病，其中靜脈給藥效果更顯著。在已發病小鼠中，單次皮內注射無效，但分3次或5次給藥（每次間隔5天）可顯著緩解癥狀：三次給藥組中，8只小鼠從癥狀峰值恢復（對照組僅2只）；五次給藥組中，7只恢復（對照組僅1只）。長期隨訪至免疫后60天顯示，皮內多次治療的療效可持續維持。這些結果表明，靜脈單次或皮內多次給予MOG-PS脂質體是具有臨床可行性的有效策略。

綜上所述，負載MOG肽段的PS脂質體通過模擬凋亡小體有效誘導抗原特異性免疫耐受，在EAE模型中兼具預防與治療作用。其機制依賴于Treg和Breg的擴增不引起全身免疫抑制；靜脈給藥高效且臨床可行。憑借良好的安全性、低免疫原性、制備簡便及可擴展性，該平臺不僅適用于多發性硬化癥，也為其他自身免疫病的精準免疫治療提供了極具前景的轉化策略。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03618-w

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