Science發文揭開禽源性甲流耐熱基因，令甲流更兇猛的進化密碼？

入冬以來，許多人受到了甲流的困擾，感染后發燒、咽痛、全身酸痛很明顯，癥狀比較嚴重。中國疾病預防控制中心發布的第43周（10月20日—26日）流感周報顯示，南方省份檢測到1013份流感病毒陽性標本，其中926份為甲型（H3N2），北方省份檢測到580份流感病毒陽性標本，其中569份為甲型（H3N2）。

一般來說，發燒是人類免疫系統的一大殺手锏，較高的體溫能干擾病毒的蛋白質折疊和基因復制，讓許多病毒的復制出現困難甚至暫停，有效的抑制癥狀。但是碰到多種甲流病毒時就比較復雜了，季節性人類流感（如H1N1或H3N2）確實怕熱，在體外實驗中，39℃就能顯著抑制它們的復制。但如果病毒來自鳥類——那些體溫高達40–42℃的“高溫宿主”——事情就不同了。禽源性流感病毒（如臭名昭著的H5N1）仿佛天生“耐烤”，能在人類發燒時照常“作亂”，導致肺炎、心衰，甚至死亡。由劍橋大學和格拉斯哥大學牽頭的一項研究近日發表在Science上，解開了禽流感更耐高體溫的謎團。

人類季節性流感病毒適應了上呼吸道（鼻腔、咽喉）的“涼爽”環境，溫度僅33–35℃，而在溫度略高的下呼吸道（溫度約為 37 ℃），病毒就少的多了，其復制過程對溫度高度敏感。但是禽流感就不同，更多的在禽類的下呼吸道中繁殖，甚至在溫度高達42℃的腸道中繁殖。研究團隊用小鼠模型和體外實驗，首次確定了禽流感的耐熱基因是PB1——病毒RNA聚合酶的β亞基，負責“拉鏈式”復制病毒基因組。

流感病毒的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）由PA、PB1、PB2三個亞單位組成，其中PB1是催化核心，對溫度高度敏感。實驗證實，將人類適應株感染小鼠后，環境升溫誘導的核心體溫升高2℃，就足以將原本可能致死的感染轉化為輕癥。而如果將病毒的PB1基因替換為禽流感的那段，情況就完全不同了。實驗中以逆向遺傳學構建的嵌合病毒為模型，將實驗室適應的人源PR8株（H1N1）的PB1基因替換為禽源序列。體外實驗顯示：人源PB1病毒在39℃時復制幾乎完全停止；禽源PB1病毒在40℃仍保持近90%的聚合酶活性。

圖源：Science390,(2025).

DOI:10.1126/science.adq4691

通過突變定位，研究者鑒定出PB1蛋白位于180 的谷氨酸和位于394 的脯氨酸是決定溫度耐受性的關鍵位點。這兩個位點在禽源序列中很穩定，而在人類季節性株中則比較罕見。在小鼠體內，研究者通過控制環境溫度精確模擬發熱（核心體溫升高約2℃）。結果表明：對攜帶人源PB1的病毒，發熱顯著降低肺病毒載量，減輕組織病理損傷，存活率由20%升至100%；對攜帶禽源PB1的病毒，發熱幾乎不影響病毒復制速度與組織病毒滴度，動物仍表現出重癥或死亡。上述現象獨立于適應性免疫應答，證明發熱的保護作用主要通過溫度直接抑制實現，而禽源PB1可有效抵消這一機制。

該研究的第一作者、格拉斯哥大學醫學研究委員會病毒研究中心的馬特·特恩布爾博士說：“病毒交換基因的能力一直是新發流感病毒面臨的持續威脅。我們曾在之前的流感大流行中目睹過這種情況，例如1957年和1968年的大流行，當時一種人類病毒將其PB1基因與禽流感病毒的PB1基因進行了交換。這或許可以解釋為什么這些大流行會導致人類重癥率升高。”

歷史上，1918年的“西班牙流感”（H1N1，5000萬人死亡）、1957年“亞洲流感”（H2N2）和1968年“香港流感”（H3N2）均有禽源PB1“插隊”。這些大流行的爆發很可能是由于病毒在家豬等“中間宿主”中發生基因重配：禽源性病毒和人源性病毒同時感染了同一細胞，交換了RNA片段，PB1發生了“業務交流”。

我的鍋？

雖然人類感染禽流感的病例不多，但是死亡率非常驚人：H5N1從2003年以來共計感染650多人，死亡超50%；2020年后，它從野鳥擴散到美洲牛群，2024年已有首例人-牛傳播。耐熱PB1讓這些病毒在發燒患者中“隱身”，增加了傳播風險。研究團隊警示稱，養豬場是高危區，鳥-豬-人鏈條易促重配，新變異株如H5N6正在悄然逼近。

參考文獻：

1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq4691

2.https://www.ukri.org/news/resistant-to-fever-bird-flu-viruses-are-a-threat-to-humans/

3.https://www.stdaily.com/web/gdxw/2025-11/05/content_427168.html