【OL】無需過渡金屬，氟代芳烴直接脫氟醚化！收率高達99%

C-F鍵是有機化合物中最強的鍵之一，其高鍵能使得斷裂極具挑戰性。然而，氟原子的存在也為分子的后期選擇性修飾提供了可能，尤其在藥物發現領域，C-F鍵活化策略具有重要意義。

將芳基氟化物轉化為芳基烷基醚（烷氧基化）是該領域的難題之一。傳統的Ullmann、Buchwald-Hartwig等偶聯反應通常不適用于芳基氟化物（除非帶有強吸電子基團）。此前雖有銠催化的脫氟醚化報道，但存在底物局限（如叔醇不反應）或收率普遍一般的問題。

Norio Shibata 團隊前期發展了利用Et3Si-Bpin實現芳基氟化物脫氟硅化的方法。受此啟發，他們設想使用其烷氧基類似物——烷氧基硼酸頻哪醇酯（RO-Bpin）作為“烷氧基”試劑，通過選擇性C-F鍵斷裂將RO基團引入氟代芳烴。

2022年，Norio Shibata 團隊報道了一種在無過渡金屬條件下，由鉀堿介導的芳基和雜芳基氟化物與烷氧基硼酸頻哪醇酯的脫氟醚化反應。該方法高效、安全、 高產率地 制備了多種芳基醚，無需使用金屬催化劑、特殊配體和苛刻條件，即可通過C(sp2)-F鍵斷裂選擇性構建C(sp2)-O鍵。此方法可應用于結構復雜的C(sp2)-氟化物和生物活性醇（如β-雌二醇、骨化醇和生育酚）的后期醚化修飾。 【

Org. Lett.

條件優化

初始嘗試：直接套用先前脫氟硅化的條件（Ni(COD)2/KO?Bu/THF/室溫或無鎳條件）未能得到目標醚化產物。

系統優化：以4-氟聯苯（1a）和異丙氧基硼酸頻哪醇酯（2a）為模型底物，在無過渡金屬體系下進行優化。

溶劑：最佳溶劑為 1,2-二甲氧基乙烷（DME） 。 其他溶劑（THF、甲苯、二氧六環）或降低溫度（100°C、90°C、80°C）均導致收率急劇下降。

堿： 使用KO?Bu在1,2-二甲氧基乙烷（DME）中110°C反應20小時，收率僅為42%。 將堿換為六甲基二硅基氨基鉀（KHMDS）后，在DME中110°C反應20小時，收率大幅提升至99%（核磁產率），分離收率達92%。對比其他陽離子堿（NaHMDS、LiHMDS、NaO?Bu）效果均較差，表明K?與DME的整合作用對該轉化是理想的。降低KHMDS用量（2.0或2.6當量）會顯著降低收率。

反應時間：反應時間優化顯示，12小時為最佳，可獲得96%的分離收率。

最佳反應條件： KHMDS（3eq），在DME中，110℃，反應12小時。

底物范圍

在優化條件【KHMDS (3.0 equiv), DME, 110°C, 12 h】下，對底物適用性進行了廣泛研究。

異丙氧基（2a）：與多種芳基氟化物反應，以良好至優秀的收率得到相應異丙基芳基醚（如 3aa: 96%， 3ba: 86%， 3ca: 83%， 3da: 77%， 3ea: 67%）。

甲氧基（2b）：適用于更廣泛的芳基和雜芳基氟化物（1d-1r），收率高達87%（3eb）。鹵素（Br）取代的底物（1j, 1k）表現出良好的化學選擇性，分別以61%（3jb）和66%（3kb）的收率得到產物。吸電子基（如CF?）和給電子基（如OMe）均能兼容，但給電子基底物收率相對較低（如 3ob: 63%， 3pb: 48%）。鄰位取代的空間位阻底物（1s, 1t）也能以可接受的收率反應（3sb: 57%， 3tb: 35%）。

叔丁氧基（2c）：位阻較大的叔丁氧基試劑也能成功反應，得到相應叔丁基芳基醚（如 3ac: 83%， 3dc: 59%， 3ec: 37%）。

復雜烷氧基與生物活性分子應用：該方法成功用于復雜烷氧基硼酸酯（2d-2l，由相應醇與HBpin簡易制備）與模型底物1a的醚化，收率良好（如含噻吩的 3ad: 77%；含環丙基的 3ae: 89%；手性薄荷醇衍生的 3aj: 76%）。實現了生物活性醇（如β-雌二醇、骨化醇）衍生的RO-Bpin（2k, 2l）的醚化（3ak: 72%， 3al: 35%）。也適用于復雜氟代芳烴（如含雌二醇1u或生育酚1v片段）的后期甲氧基化（3ub: 73%， 3vb: 69%）。克級放大實驗（3.0 mmol）也成功進行，收率良好（3ab: 82%， 3af: 74%）。

機理研究

通過一系列控制實驗探究反應機理：

1、使用KO?Bu代替KHMDS，產物3ac收率極低（17%），且大部分原料1a剩余，排除了反應中生成KO?Bu作為活性物種的路徑。

2、使用化學計量的甲醇代替MeO-Bpin，收率（30%）遠低于使用2b（91%），表明MeOK不是反應的活性物種，且該過程不是傳統的親核芳香取代（SNAr）。

3、芳基氯化物、溴化物和碘化物在標準條件下與2b不反應，說明反應對氟原子具有特異性，涉及F原子、KHMDS和RO-Bpin之間的特殊相互作用。

4、加入自由基捕獲劑TEMPO、α-苯基苯乙烯或α-環丙基苯乙烯會顯著抑制反應，證明反應涉及自由基中間體。

基于以上實驗及相關文獻，作者提出了一個可能的反應機理：

1、KHMDS與DME配位，產生“裸露的”N(SiMe?)??陰離子。

2、RO-Bpin與該陰離子作用，形成中間體A。

3、第二分子KHMDS衍生的N(SiMe?)??作為還原劑，通過單電子轉移（SET）過程作用于A中的硼中心，產生烷氧基自由基RO?和配合物B。

4、芳基氟化物1的C-F鍵被K?和B原子協同活化，形成過渡態TS-I。

5、高活性的RO?進攻芳環，導致惰性C-F鍵斷裂，同時形成強K-F鍵和中間體D，并同步促進C-O鍵形成，最終得到芳基醚3。

作者開發了一種通過鉀堿介導、利用 RO-Bpin作為烷氧基試劑、 經C(sp2)-F鍵斷裂實現氟代芳烴脫氟醚化反應，無需使用過渡金屬或特殊、昂貴的配體。該方法反應條件相對溫和、易于操作、廣泛的芳基氟化物適用范圍、低成本以及RO-Bpin試劑的易于獲得性，可為相關惰性C-F鍵活化領域的進一步研究鋪平道路。

參考資料

Etherification of Fluoroarenes with Alkoxyboronic Acid Pinacol Esters via C?F Bond Cleavage；Jun Zhou, Bingyao Jiang, Zhengyu Zhao, and Norio Shibata*；

Org. Lett.