上海
【導讀】免疫檢查點阻斷（ICB）療法在癌癥治療中具有革命性意義，但經常因難以理解的機制導致免疫相關性結腸炎（irColitis）而變得復雜。
近日，南方醫科大學南方醫院/南方醫科大學珠江醫院研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Single-cell multiomics reveals macrophage-derived IL-23 and CXCL9/10 drive pathogenic IFNG+IL17+ T cells in immunotherapy-related colitis”，該研究中，研究人員在人類炎癥性腸病結腸炎病變和小鼠模型中，發現了一種具有雙重 Th1/Th17 特征、高度克隆擴增且分化軌跡源自組織駐留記憶 T 細胞（TRM）的致病性 IFNG+IL17+CD4+ T 細胞亞群。IL-23 阻斷降低了 IFNG+IL17+CD4+ T 細胞的頻率，并減輕了結腸炎的嚴重程度。從機制上講，IL-23 促進了致病性 Th17（pTh17）前體細胞的擴增和存活，而 CXCL9/10 - CXCR3 信號傳導則促進了它們向分泌 IFN-γ 的效應細胞分化。腸道巨噬細胞被確定為 IL-23、CXCL9 和 CXCL10 的主要產生者。巨噬細胞耗竭顯著緩解了結腸炎，并減少了致病性 T 細胞。至關重要的是，在結直腸癌免疫治療應答者中，IFNG+IL17+CD4+ T 細胞與抗腫瘤免疫無關聯，表明針對它們的靶向治療不會影響免疫檢查點阻斷（ICB）的療效。
https://jitc.bmj.com/content/13/11/e011959-1
免疫檢查點阻斷療法：革新癌癥治療新利器
01
免疫檢查點阻斷（ICB）療法通過靶向免疫檢查點蛋白（如 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4）徹底改變了癌癥治療，這些蛋白通常會抑制 T 細胞反應并防止自身免疫。通過阻斷這些檢查點，ICB 治療能有效增強 T 細胞的活化，使免疫系統能夠對腫瘤細胞產生更有力的反應。這種創新方法已取得顯著的臨床成效，提高了此前對傳統療法無反應患者的總體生存率和治療效果。
以具有分泌白細胞介素 - 23 和 CXCL9/10能力的巨噬細胞為靶點，可作為治療炎癥性腸病的潛在策略
02
為了進一步明確髓系細胞中 CXCL9/CXCL10 的來源，研究人員對髓系細胞群進行了深入分析。
研究發現表明，在炎癥性腸病中，代謝重編程的促炎性 M0 巨噬細胞和炎癥單核細胞會擴增，并可能通過 CXCL9/CXCL10-CXCR3 信號傳導促進 T 細胞炎癥。
鑒于腫瘤相關巨噬細胞在抑制抗腫瘤免疫中的作用以及腸巨噬細胞在炎癥性腸病中的促炎功能，研究人員假設清除腸巨噬細胞能夠改善疾病病理。為了驗證這一假設，研究人員在小鼠炎癥性腸病模型中使用了載有氯膦酸鹽的脂質體來清除腸巨噬細胞。
單細胞 RNA 測序顯示，在炎癥性腸病中，IL23A 主要由巨噬細胞、單核細胞和 T 細胞產生，而 IL23R 主要表達在 T 細胞上，尤其是 IFN-γ+IL-17+CD4+T 細胞上。空間轉錄組學分析進一步表明，IL23A 的表達與單核細胞/巨噬細胞標志物 CD14 和 T 細胞標志物 CD3D 有很強的共定位。對炎癥性腸病小鼠在第 5 天和第 15 天結腸組織的流式細胞術分析表明，在早期階段，IL-23 主要由巨噬細胞和單核細胞分泌，而在后期階段，T 細胞也參與了 IL-23 的產生。這些發現表明，巨噬細胞通過分泌 CXCL9、CXCL10 和 IL-23 促進腸炎性腸病中的腸道炎癥，共同驅動 IFN-γ+IL-17+CD4+T 細胞的誘導。
重編程的巨噬細胞促進 IFNG+IL17+CD4+T 細胞和誘導型結腸炎
鑒于 IFN-γ+IL-17+CD4+T 細胞并非 ICB 治療期間激活或擴增的主要細胞群，研究人員推測針對 irColitis 管理而靶向 IL-23 和巨噬細胞不太可能影響 ICB 的療效。
結論
03
精準靶向治療一直是臨床目標，本研究為 IL-23 中和抗體在 irColitis 治療中的應用提供了理論依據。此外，研究人員還提出巨噬細胞靶向治療是治療 irColitis 的一種有前景的方法。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/13/11/e011959-1
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