《柳葉刀》子刊：助力擺脫口服激素依賴！每月一次，新藥為重度哮喘患者帶來“減負(fù)”希望

約3%~10%的哮喘患者病情嚴(yán)重，即便使用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑等藥物，病情仍難以控制。許多此類患者需要口服糖皮質(zhì)激素（OCS）維持治療。然而，長(zhǎng)期使用OCS可能會(huì)帶來骨質(zhì)疏松、糖尿病、眼部疾病、感染、腎功能損害等，如何安全地減少甚至停用OCS，是臨床上面臨的一大挑戰(zhàn)。

近日發(fā)表于《柳葉刀-呼吸病學(xué)》（

The Lancet Respiratory Medicine

截圖來源：The Lancet Respiratory Medicine

Tezepelumab能夠靶向阻斷胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）的活性，TSLP是一種與哮喘發(fā)病機(jī)制相關(guān)的上皮細(xì)胞因子。Tezepelumab已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療重度哮喘，且無表型限制。

此前名為SOURCE的3期研究顯示，在基線血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（BEC）至少為150個(gè)/μL的OCS依賴型哮喘患者中，tezepelumab與安慰劑相比具有OCS替代作用。在DESTINATION長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中，接受tezepelumab治療的患者也比接受安慰劑的患者更多實(shí)現(xiàn)OCS停藥。WAYFINDER研究旨在針對(duì)更大規(guī)模患者隊(duì)列進(jìn)一步評(píng)估tezepelumab實(shí)現(xiàn)OCS減量或停用的能力。

WAYFINDER是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的研究，共納入來自11個(gè)國(guó)家68個(gè)臨床中心的382名患者，這些患者18~80歲，患有嚴(yán)重、未控制哮喘（入組前12個(gè)月內(nèi)至少有過一次哮喘急性發(fā)作）且正在接受每日5 mg~40 mg潑尼松或潑尼松龍（或等效劑量）維持治療。其中298名患者接受了tezepelumab治療并被納入療效和安全性分析。Tezepelumab每4周一次皮下注射（210 mg），療程最長(zhǎng)可達(dá)52周，同時(shí)依照個(gè)體化、快速的OCS減量方案逐步降低激素劑量。

該研究的一大亮點(diǎn)在于及時(shí)評(píng)估腎上腺功能，避免OCS撤藥風(fēng)險(xiǎn)。即便短期暴露于OCS也會(huì)抑制人體自身腎上腺的功能，嚴(yán)重者可能需要數(shù)周或數(shù)月來恢復(fù)且可能無法完全恢復(fù)。因此，若OCS減量過快，身體可能無法產(chǎn)生足夠的皮質(zhì)醇，從而導(dǎo)致潛在的、甚至危及生命的腎上腺功能不全。因此，此次研究方案中，當(dāng)患者OCS劑量降至5 mg/天時(shí)，需接受晨間血清皮質(zhì)醇檢測(cè)，必要時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激試驗(yàn)，以判斷是否存在腎上腺功能不全。

基線時(shí)，298名患者平均每日服用10.8 mg潑尼松或等效激素。在第28周時(shí)，88.9%（265/298）的患者成功將OCS劑量降至≤5 mg/天，32.2%（96/298）的患者完全停用OCS；至第52周時(shí)，這兩個(gè)比例分別升至89.9%（268/298）和50.3%（150/298）。

▲第28周和52周時(shí)，實(shí)現(xiàn)OCS劑量降至≤5 mg/天或停用OCS的患者比例（圖片來源：參考資料[1]）

值得注意的是，幾乎所有在第28周停用OCS的患者，到第52周時(shí)仍保持停藥狀態(tài)。

此外，81.9%（244/298）的患者實(shí)現(xiàn)了OCS劑量較基線減少50%以上，所有患者的平均減量幅度達(dá)72%。

這一獲益在不同患者亞組中表現(xiàn)一致，無論其基線BEC、呼出氣一氧化氮分?jǐn)?shù)、過敏狀態(tài)、OCS劑量如何，是否合并慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP），均能實(shí)現(xiàn)OCS劑量減少和停用，且未導(dǎo)致哮喘控制下降。這提示tezepelumab對(duì)各類患者具有廣泛的適用性。

76.0%（219/288）患者在28周內(nèi)未發(fā)生哮喘急性發(fā)作，66.9%（184/275）患者在52周內(nèi)未發(fā)生哮喘急性發(fā)作。總體而言，患者的肺功能保持穩(wěn)定（根據(jù)使用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1），哮喘控制和健康相關(guān)生活質(zhì)量均得到持續(xù)的改善。

圖片來源：123RF

此外，研究中超過70%的患者在OCS減量過程中被發(fā)現(xiàn)存在完全或部分腎上腺功能不全，這進(jìn)一步凸顯了撤藥過程中進(jìn)行系統(tǒng)性腎上腺功能監(jiān)測(cè)的必要性。

在安全性方面，tezepelumab的表現(xiàn)與既往研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。研究期間共有9.4%的患者報(bào)告嚴(yán)重不良事件，最常見的是哮喘發(fā)作和肺炎，兩名患者死亡均被認(rèn)為與藥物無關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，此次WAYFINDER研究連同既往SOURCE和DESTINATION研究的結(jié)果，共同證實(shí)了tezepelumab對(duì)重度哮喘患者有效，可實(shí)現(xiàn)OCS減量，從而降低長(zhǎng)期使用OCS的風(fēng)險(xiǎn)，提升生活質(zhì)量。考慮目前尚無生物制劑治療開始后OCS減量方案（包括腎上腺功能不全評(píng)估）的標(biāo)準(zhǔn)化指南，此次研究設(shè)計(jì)也為臨床實(shí)踐中如何管理激素撤藥過程中的腎上腺風(fēng)險(xiǎn)提供了重要參考。

《柳葉刀-呼吸病學(xué)》同期評(píng)論文章指出，需要注意WAYFINDER研究是單臂研究，無法排除安慰劑效應(yīng)的影響，在方法學(xué)、納入患者特征等方面也和既往SOURCE和DESTINATION研究有所不同，因此盡管提供了新證據(jù)，但仍需要隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)或高質(zhì)量的匯總分析來進(jìn)一步證實(shí)tezepelumab減少OCS的作用。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] David J Jackson, et al., (2025). Oral corticosteroid reduction and discontinuation in adults with corticosteroid-dependent, severe, uncontrolled asthma treated with tezepelumab (WAYFINDER): a multicentre, single-arm, phase 3b trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00359-5

[2] Paola Rogliani, Luigino Calzetta. (2025). Efficacy of tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in severe asthma. The Lancet, DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00395-9

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