Nature系列綜述：譚蔚泓院士解讀改寫醫學未來的功能性核酸——適配體、脫氧核酶

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在傳統認知中，核酸（DNA 和 RNA）只是遺傳信息的載體。實際上，單鏈核酸可通過堿基互補配對折疊成復雜的三維結構，從而獲得特殊功能。

簡單來說，就像一張紙通過不同的折疊方式變成紙飛機或者紙船，單鏈核酸可通過自我折疊形成具有識別或催化功能的分子，這些折疊形成了特定的功能位點，導致了功能性核酸（functional nucleic acid，FNA）的出現，它們能與生物分子精確相互作用，執行遺傳編碼之外的一系列生物功能，包括充當催化劑、傳感器、調節劑和治療劑。

近日，中國科學院杭州醫學研究所/浙江省腫瘤醫院譚蔚泓院士、渠鳳麗研究員、方曉紅研究員等在 Nature 旗下綜述期刊Nature Reviews Bioengineering上發表了題為：Molecular bioengineering of functional nucleic acids 的綜述論文。

該綜述強調了功能性核酸（FNA）在推進分子生物學和精準醫學方面的變革性影響，著重闡述了其結構多樣性和功能潛力，探討了關鍵功能性核酸——適配體（Aptamer）和脫氧核酶（DNAzyme）的生產方法、結構原理和生物學作用，以及旨在優化其穩定性、親和力和催化效率的工程策略。此外，該綜述還探討了 FNA 的臨床試驗、面臨的挑戰以及前景，該綜述將其定位為強大的分子工具，可用于生物醫學應用，有望解決精準醫療、靶向治療和診斷方面的復雜難題。

人體是一個由分子機器組成的復雜網絡，每一種分子機器都被設計用來執行對健康和生存至關重要的特定功能。70 多年前，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克解析了DNA 雙螺旋結構，揭示了遺傳信息存儲和復制的機制，標志著分子生物學的誕生。這一發現為確立遺傳學的“中心法則”（遺傳信息從 DNA 到 RNA 再到蛋白質的流動）鋪平了道路，該法則指的是遺傳信息從 DNA 到 RNA 再到蛋白質的流動。

近年來，RNA 相關研究連續兩次獲得諾貝爾生理學或醫學獎——mRNA 疫苗的研發（2023 年獲獎）、miRNA 的發現及其在轉錄后基因調控中的作用（2024 年獲獎）。這些成就突顯了基于核酸的分子生物工程在理解生物系統和推進疾病治療應用方面的影響。

DNA和RNA是兩種主要的核酸類型，由核苷酸的線性排列構成，每個核苷酸都包含五種堿基中的一種：腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、DNA 中的胸腺嘧啶（T）以及 RNA 中的尿嘧啶（U）。這些堿基通過沃森-克里克堿基配對（G≡C 和 A=T/U），保證了核酸實現高保真的復制和轉錄。這種分子間的相互作用也是基于核酸的治療手段的分子基礎，包括反義寡核苷酸（ASO）siRNA 和 miRNA，它們通過互補堿基配對靶序列來調節基因表達。有趣的是，沃森-克里克堿基配對也會發生在單鏈核酸（單鏈 DNA 或單鏈 RNA）內部，驅動形成諸如發夾、莖環、G-四鏈體和假結等多樣的二級結構。為了實現熱力學穩定性，這些分子進一步折疊成明確的三維構象，形成特定的結合口袋或催化位點，從而實現精確的分子識別和相互作用。這些具有特定功能特性的結構明確的單鏈核酸統稱為功能性核酸（functional nucleic acid，FNA）。

與傳統的小分子或蛋白質不同，功能性核酸（FNA）——適配體（Aptamer）和脫氧核酶（DNAzyme），能夠通過理性設計來識別和與特定序列或結構基序相互作用，從而使其能夠作為靶向配體、催化劑、傳感器、調節劑和治療劑發揮作用。適配體是單鏈的 DNA 或 RNA 寡核苷酸，能夠選擇性地識別并結合預定目標，具有高度特異性，因此被稱為“化學抗體”。核酸獨特的折疊模式還能賦予其酶模擬特性，例如脫氧核酶，這是一種單鏈 DNA 分子，能夠在特定條件下（例如金屬離子輔助）切割靶標 RNA 或 DNA，或催化其他生化反應，打破了只有蛋白質和 RNA 具有催化功能的傳統認知。

功能性核酸（FNA）的結構和功能本質上由核苷酸的精確序列決定，這使其具有線性可編程性，便于人工合成。此外，核酸的可編程性還使其能夠將結構工程、化學修飾或人工堿基無縫整合到其序列中。這種能力提升了功能化納米顆粒的功能精細度，甚至能夠創造出具有獨特功能的分子。

功能性核酸（FNA）具有特異性、可編程性和結構多樣性。在治療應用中，適配體（Aptamer）能夠直接與受體結合，并通過激動或拮抗機制調節其功能。當與藥物分子、納米顆?；虺上駝┙Y合時，它們還可以作為智能載體實現靶向遞送。脫氧核酶（DNAzyme）通過 RNA 切割催化活性實現基因特異性調控。在診斷方面，適配體因其高親和力和廣泛的目標范圍，成為疾病生物標志物檢測、體外診斷和體內成像的理想工具。脫氧核酶由于其底物特異性和對金屬離子的依賴性，在金屬離子、核酸生物標志物、蛋白質和小分子的檢測方面具有優勢。此外，適配體-脫氧核酶雜交系統結合了目標識別和信號放大或治療功能，實現了集成的多模態診療。通過融合跨學科技術，例如 AI 驅動的分子設計、智能納米技術和高通量測序，FNA 在個性化醫療、智能藥物遞送、精準基因編輯和超靈敏診斷等方面具有巨大的潛在應用前景。

在這篇綜述中，作者們描述了功能性核酸（FNA）的特性（穩定性、易于合成以及易于進行化學修飾），這些特性有助于理性設計和定制具有多種生物功能的序列。首先，作者們闡明了兩種關鍵功能性核酸——適配體（Aptamer）和脫氧核酶（DNAzyme）的生產方法、結構原理和生物學作用。隨后，探討了優化 FNA 分子特性（包括穩定性、親和力和催化效率）的關鍵設計和工程策略。最后，介紹了這些 FNA 的臨床試驗和相關挑戰，以討論生物工程師如何為各種生物醫學應用定制基于 FNA 的分子工具。

該綜述的核心要點：

• 功能性核酸（FNA）通過其核苷酸堿基的互補配對折疊形成獨特的二級和三級結構，從而產生諸如特異性靶標識別、分子結合和催化活性等生物學功能。

• 適配體（Aptamer）是功能性核酸（FNA）的一種，是人工合成的寡核苷酸序列，以其對多種靶標的高特異性和親和力而著稱。

• 脫氧核酶（DNAzyme）是通過體外指數富集配體系統進化而生成的具有催化活性的 DNA 分子，能夠執行諸如 RNA 和 DNA 的切割及連接等特定的生化反應。

• 通過指數富集優化配體系統進化、結構工程、化學修飾和人工堿基摻入以及先進的偶聯和遞送等工程策略，已獲得具有靶向遞送、精準基因調控、敏感分子診斷和多功能診療等生物醫學應用潛力的功能性核酸（FNA）。

• 功能性核酸（FNA）的臨床轉化正在推進中，目前已有兩種適配體藥物獲批（Macugen、Izervay），前者于 2004 年獲批治療濕性年齡相關性黃斑變性，后者于 2023 年獲批治療年齡相關性黃斑變性繼發?地圖樣萎縮。還有脫氧核酶（DNAzyme）處于臨床試驗階段；但目前仍存在一些障礙，包括核酸酶降解、遞送效率以及監管復雜性。

FNA 的結構和類型

適配體的選擇、結合與應用

脫氧核酶的酶學原理及生物學功能

FNA 的設計和工程策略

FNA 的結構和化學修飾

適配體和脫氧核酶的臨床試驗

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s44222-025-00361-y