大和米蕈對慢性丙型肝炎患者病毒血癥水平降低作用：一項隨機試驗

丙型肝炎病毒（HCV）已感染全球約1.3億至1.5億人（約占世界人口的2%-3%），每年導致約70萬人死亡，是引發肝硬化、肝細胞癌等危及生命的肝病的主要誘因。該病毒的感染率在全球呈現顯著差異，埃及的 HCV 感染率最高，約有10%的人口感染該病毒。

目前尚無針對 HCV 的特效疫苗。現有治療方案包括聚乙二醇干擾素（PEG IFN）、利巴韋林、波司普韋、替拉普韋和索非布韋（商品名：索非布韋）。PEG IFN 能激活細胞抗病毒反應，但約50%的患者在停藥后會出現復發。利巴韋林的作用機制尚不明確，但可能通過直接抑制RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）或改變病毒復制所需的核苷酸池來發揮作用。

多項研究表明，PEG IFN 與利巴韋林的聯合用藥比單獨使用任一藥物更有效。波司普韋和替拉普韋均為新型蛋白酶抑制劑，專門針對基因1型病毒的NS3-4a蛋白酶，可單獨使用或與干擾素聯用。索非布韋作為核苷酸類似物，常與利巴韋林聯合用于基因2型和3型患者，與PEG IFN 聯合用于基因1型和4型患者。索非布韋通過抑制RNA聚合酶（NS5B抑制劑）發揮作用，該酶是肝炎病毒復制RNA的核心工具。

目前針對 HCV 的合成抗病毒療法存在諸多副作用，且部分藥物如索非布韋價格高昂。因此，探索無毒、經濟且具有抗 HCV 作用的天然產物應用顯得尤為重要。大和米蕈（MGN-3/Biobran）是一種改良型米糠提取物，含有多糖成分 β1 和4-木糖基半纖維素。其主要化學結構為阿拉伯木聚糖，主鏈為木糖，側鏈為阿拉伯糖聚合物。

該物質是一種強效生物反應調節劑（BRM），已知能增強 NK 細胞活性、激活樹突狀細胞（DCs）、調節干擾素生成并提升人體吞噬細胞的胞內殺菌能力。現有研究表明，大和米蕈（MGN-3/Biobran）在抵御多種惡性腫瘤方面具有潛力，包括對抗埃利希癌相關氧化應激、13 γ 輻射及HIV活性。

本研究探討了大和米蕈（MGN-3/Biobran）對 HCV 的抗病毒作用。科研人員初步研究了大和米蕈（MGN-3/Biobran）抑制慢性 HCV 患者病毒血癥的能力，同時評估了其對肝酶和炎癥的影響，并考察了相關副作用。

研究對象和方法

1、大和米蕈（MGN-3/Biobran）

大和米蕈（MGN-3/Biobran）是一種變性半纖維素，通過將米糠半纖維素與香菇的多種碳水化合物水解酶反應獲得。它是一種含有 ? -1,3-葡聚糖和活化半纖維素的多糖，由日本東京大和制藥株式會社提供。

2、患者入選/排除標準

入選標準為：

（1）年齡范圍為18至65歲，男女均可。

（2）肝活檢證實 HCV 后慢性活動性肝炎的證據。

（3）愿意參與研究并簽署書面知情同意書。

排除標準為：

（1）肝組織病理學檢查顯示F0和F4的患者。

（2）存在自身免疫性肝炎。

（3）孕婦和哺乳期婦女。

（4）有明顯門脈高壓和全血細胞減少。

（5）存在主要心理創傷。

（6）存在其他感染，如 HBV 和HIV。

（7）接受其他抗病毒治療的患者。

（8）無法提供書面同意。

3、研究設計

在隨機對照試驗中，科研人員選取了37名確診為基因型4 HCV 的患者，這些患者均收治于埃及開羅的卡斯爾·埃爾·艾尼醫院。

本研究已獲得埃及開羅大學醫院及美國加利福尼亞州洛杉磯查爾斯·R·德魯醫科大學（CDU）機構審查委員會（IRB）的批準。研究方案嚴格遵循1975年《赫爾辛基宣言》的倫理準則，相關批準文件已由埃及開羅大學醫院、卡斯爾·埃爾·艾尼醫院以及美國CDU的IRB共同簽署。

4、患者

本研究共納入37例 HCV（基因型4）患者（男性23例，女性14例，年齡15-69歲）。所有受試者均簽署知情同意書。

患者被隨機分為兩組：大和米蕈（MGN-3/Biobran）組（干預組，n=16）和聚乙二醇 IFN 聯合利巴韋林對照組（n=21）。實驗前，科研人員對兩組患者的臨床特征進行了詳細評估（見表1）。

具體檢測指標包括：丙肝病毒載量、甲胎蛋白（AFP）水平、白細胞總數（TLC）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）水平、膽固醇水平、甘油三酯（TG）水平、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、肌酐水平、白蛋白水平、膽紅素水平、國際標準化比值（INR）凝血功能指標以及隨機血糖（RBG）水平。

表1. PEG IFN 聯合利巴韋林（對照組）與大和米蕈（MGN-3/Biobran）干預的 HCV 患者臨床特征對比。

5、淋巴細胞亞群測定方案

采集新鮮外周血樣本后，使用Celltac α -6400系列血液分析儀（日本醫療）進行EDTA抗凝處理，并檢測總白細胞（WBC）計數。通過利什曼染色血涂片進行白細胞分類計數。將全血樣本與抗人CD16- FITC 和抗人CD56-PE單克隆抗體試劑在4℃條件下孵育，隨后分離紅細胞與有核細胞，并通過自動化設備測定細胞回收率。

在細胞計數方面，使用貝克曼庫爾特epics XL流式細胞儀檢測樣本，以確定淋巴細胞亞群，包括CD16+CD56–、CD16–CD56+和CD16+CD56+細胞。

6、流程

對照組患者（平均年齡40±11歲，14男7女）每周接受180 μg 聚乙二醇化聚肌胞苷酸（Pegasys-Roche）皮下注射治療，持續三個月。同時根據體重調整利巴韋林劑量（體重超過75公斤者服用1200毫克，低于75公斤者服用1000毫克）。大和米蕈（MGN-3/Biobran）組（平均年齡45±12歲，9男7女）則每日口服分裝的1克生物腦制劑，隨餐服用，整個研究周期持續三個月。

在治療前及治療后三個月，研究人員分別檢測了病毒載量、毒性指標、肝酶水平、干擾素- γ（IFN - γ）水平以及淋巴細胞亞群比例。病毒載量檢測采用羅氏公司生產的 COBAS ? TaqMan?分析儀進行定量PCR檢測， IFN - γ 、甲胎蛋白（AFP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平則通過美國加州加登納市光譜化學制造公司提供的專用ELISA試劑盒進行分析。

毒性評估綜合運用了問卷調查、臨床觀察及實驗室檢測結果。僅在大和米蕈（MGN-3/Biobran）組中對淋巴細胞亞群和 IFN - γ 進行了基線和治療后三個月的檢測。

7、統計分析

本研究采用描述性統計方法對研究人群進行特征描述。分類變量以頻數和百分比呈現，連續變量則以均值和標準差表示。

為檢驗大和米蕈（MGN-3/Biobran）（干預組）與對照組之間的統計學差異，科研人員分別采用卡方檢驗（分類變量）、t檢驗（正態分布連續變量）和Mann-Whitney U檢驗（非正態分布連續變量）。對于正態分布的連續變量，采用配對t檢驗比較基線值與治療后三個月的數值差異；非正態分布變量則采用非參數中位數檢驗——Wilcoxon符號秩檢驗。

為評估基線病毒載量、治療后三個月病毒載量及病毒載量下降幅度在大和米蕈（MGN-3/Biobran）（干預組）與對照組間的統計學差異，科研人員采用非參數Mann-Whitney U檢驗。數據分析使用 SPSS 22和 STATA 14軟件完成， P 值 <0.05被視為具有統計學意義。

結果

1、HCV 患者的臨床特征

表1總結了對照組和大和米蕈（MGN-3/Biobran）組患者的測量特征范圍。在14個變量中，大和米蕈（MGN-3/Biobran）組與對照組（PEG IFN 加利巴韋）在基線水平上存在統計學差異：TG、HbA1c和肌酐（P <0.05）。在所有其他基線變量中，兩組之間沒有統計學顯著差異（P >0.05）。

2、病毒血癥水平

主要觀察指標是患者干預后的病毒血癥水平。大和米蕈（MGN-3/Biobran）和PEG IFN 聯合利巴韋林的病毒學療效數據詳見表2。

PCR檢測結果顯示，接受大和米蕈（MGN-3/Biobran）干預的患者病毒載量較基線值顯著降低（病毒載量中位數：干預前中位數224,500，干預后三個月中位數70,150，中位數差值-35,200； P =0.023）。

接受PEG IFN 聯合利巴韋林治療的患者病毒載量較基線值同樣顯著降低（病毒載量中位數：治療前中位數300,000，治療后三個月中位數16，中位數差值-153,984； P =0.001）。在21例PEG IFN 聯合利巴韋林治療組患者中，有11例（52.4%）病毒載量極低或無法測定（即病毒載量水平為16）。

兩組患者病毒載量較基線值均顯著降低（P <0.05），基線時兩組病毒載量中位數無統計學差異（P =0.175），治療3個月后兩組病毒載量中位數無統計學差異（P =0.377），病毒載量較基線值的中位數降低無統計學差異（P =0.235）。

表2. 兩組基線和3個月時的病毒載量和肝酶水平。

3、肝酶

表2展示了肝酶（ALT和AST）的研究結果。與基線值相比，大和米蕈（MGN-3/Biobran）干預三個月后ALT水平升高21.3%，AST水平升高11.0%，但均無統計學顯著性（P >0.05）。相比之下，PEG IFN 聯合利巴韋林治療組患者治療三個月后兩種酶水平均下降，但僅ALT具有統計學顯著性（P =0.007）。

4、干擾素- γ 水平

對大和米蕈（MGN-3/Biobran）組的基線和三個月時的 IFN - γ 水平進行了檢測。圖1的結果顯示了16名患者中 IFN - γ 的水平。

圖1. 大和米蕈（MGN-3/Biobran）干預前后患者 IFN - γ 水平變化（n=16）。

結果顯示：9/16名患者（56.3%）出現 2–4.2-fold 升高，5/16名患者（31.3%）出現輕微升高，2/16名患者（12.5%）未見升高。總體而言，基線時 IFN - γ 的平均值為16.1±1.7 pg/mL，三個月后升至34.4±19.8 pg/mL，較基線值增加了兩倍（P <0.001）。

5、淋巴細胞亞群

對大和米蕈（MGN-3/Biobran）組的淋巴細胞亞群進行基線和3個月的檢查。表3的結果顯示，與基線值相比，CD16+CD56-、CD16-CD56+和CD16+CD56+在3個月時沒有顯著變化（P >0.05）。

表3. 大和米蕈（MGN-3/Biobran）組基線和3個月時的淋巴細胞亞群。

6、毒性

通過問卷調查、醫生觀察及實驗室檢測結果，評估了大和米蕈（MGN-3/Biobran）與PEG IFN 聯合利巴韋林的毒性反應。

接受PEG IFN 聯合利巴韋林治療的患者出現易疲勞、發熱、消化不良、體重下降、干咳、肝腫大、貧血、血小板減少、頭痛及全身酸痛等癥狀。

相比之下，使用大和米蕈（MGN-3/Biobran）干預的患者未出現任何副作用。報告健康狀況良好。表4顯示了兩組患者報告的癥狀更多細節。

表4. PEG IFN 聯合利巴韋林或Biobran治療 HCV 患者的臨床結果。

本研究關于大和米蕈（MGN-3/Biobran）抗 HCV 活性的動機源于先前研究顯示的其抗病毒活性。例如，大和米蕈（MGN-3/Biobran）通過抑制HIV-1復制在健康受試者外周血單核細胞（PBMCs）中表現出抗HIV活性，這些受試者感染了HIV-1 SF株。大和米蕈（MGN-3/Biobran）在艾滋病患者及 PBMC 感染的健康受試者中均抑制了合胞體形成。

此外，大和米蕈（MGN-3/Biobran）已被證明可預防老年人的普通感冒癥狀，其咳嗽、不適、發熱、咽喉痛和鼻分泌物/打噴嚏等普通感冒綜合征評分（中國化學會）顯著降低。服用大和米蕈（MGN-3/Biobran）的老年人總評分比未服用者低約三倍。這些結果促使科研人員進一步探索大和米蕈（MGN-3/Biobran）對慢性 HCV 患者限制病毒血癥的潛在作用。

本文結果顯示，與基線病毒載量相比，接受大和米蕈（MGN-3/Biobran）干預的患者在治療3個月后病毒載量顯著降低。大和米蕈（MGN-3/Biobran）組的病毒載量降低幅度與接受標準PEG IFN 聯合利巴韋林治療的對照組相似（P >0.05）。

此外，接受PEG IFN 聯合利巴韋林治療的患者治療后肝酶均下降，這與Hui等人早期研究結果一致，該研究發現治療后3個月ALT水平下降。Levent等人的研究表明，這種下降似乎還會持續更長時間。另一方面，接受大和米蕈（MGN-3/Biobran）干預的患者這兩種酶的水平變化不顯著。

關于大和米蕈（MGN-3/Biobran）抑制 HCV 的具體作用機制仍有待深入研究。 HCV 通過與清道夫受體B1型結合進入細胞，其表達水平會因脂多糖而下調。由于大和米蕈（MGN-3/Biobran）屬于多糖類物質，可能與其他從真菌和細菌中提取的多糖類似，其抑制 HCV 復制的機制可能是通過下調 HCV 受體實現的。另一種可能是大和米蕈（MGN-3/Biobran）通過增強宿主細胞介導的免疫應答來發揮治療性疫苗的作用，從而幫助降低病毒載量。

本研究中觀察到大多數接受大和米蕈（MGN-3/Biobran）干預的患者 IFN - γ 水平升高，這一發現部分支持了后一種觀點。已有研究表明， IFN - γ 是抑制病毒復制的強效抑制劑。此外，研究還證實，大和米蕈（MGN-3/Biobran）能調節如CD4+和CD8+T細胞以及 NK 細胞等不同免疫細胞，無論是在體外還是體內實驗中。這些免疫細胞在抗病毒感染（包括 HCV）中發揮著重要作用，這已是學界公認的共識。

值得注意的是，大和米蕈（MGN-3/Biobran）組未出現任何副作用，患者健康狀況良好；而PEG IFN 聯合利巴韋林組則出現發熱、貧血、血小板減少等不良反應，患者還報告了易疲勞癥狀。

結論

總的來說，大和米蕈（MGN-3/Biobran）是一種潛在的新型輔助方案，對慢性 HCV 的干預成本低、安全、有效。需要進一步的研究來確定其在大量 HCV 感染者中的療效以及更長時間的療效。

免責聲明：大和米蕈LENTIN Plus 1000LY作為一款免疫調節劑，屬于保健食品，不能代替藥物治療疾病，大家應理性對待。