綜述 | 含吲唑的分子砌塊與活性分子的合成，你知道嗎？

吲唑（Indazole），是含兩個氮原子的芳香雜環化合物，也是吲哚的生物電子等排體 。本文聚焦吲唑這一優勢骨架，詳細闡述其三種互變異構體（1H-、2H-、3H-吲唑）的合成方法、生物活性。文末查看原文

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吲唑的核心魅力在于三種互變異構體：

• 1H-吲唑是熱力學最穩定的優勢形式，具有典型的苯環特性，也是生物體系中最主要的存在形態；

• 2H-吲唑帶有鄰醌結構特征；

• 3H-吲唑則缺乏雜芳香性。

這種結構多樣性讓吲唑能根據氮原子上氫的位置調整電子特性，從而與不同靶點蛋白形成特異性相互作用，為藥物研發提供了廣闊空間。

如何合成吲唑？—— 從傳統到綠色的多元策略

1H-吲唑：最成熟的合成體系

作為最常用的異構體，1H-吲唑的合成方法最為豐富：

經典路線：Lokhande 等人以水楊醛26為原料，與鹽酸肼在酸性乙醇中回流 2-3 小時，即可得到 1H-吲唑黃色固體，雖需高溫但操作簡單。

綠色創新：Counceller 團隊開發的金屬-free 合成法，通過甲烷磺酰氯活化鄰氨基苯肟27，在三乙胺作用下溫和反應生成吲唑，兼容多種供電子/吸電子取代基。

高效催化：Inamoto 等人采用 Pd(OAc)2催化鄰鹵苯乙酮與肼鹽反應，通過分子內 C-N 鍵形成實現環化，適用于酸堿敏感官能團的底物。

經濟環保：Gaikwad 團隊使用硅硫酸作為可回收催化劑，室溫攪拌 2 小時即可完成反應，催化劑重復使用多次仍保持活性。

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2H-吲唑：多組分與綠色催化為主導

2H-吲唑的合成以高效組裝為核心，近年來涌現出多個實用策略：

一鍋三組分反應：Kumar 等人以 2-溴苯甲醛、伯胺和疊氮化鈉為原料，在銅催化下一步形成 C-N 和 N-N 鍵，底物耐受性極強；

納米催化技術：Khatun 團隊采用納米 CuO 催化劑，無需配體即可實現反應，催化劑可回收 3 次，原子經濟性顯著提升；

微波輔助合成：Rai 等人利用微波技術，讓 2-疊氮苯甲醛與胺快速反應，符合綠色化學理念，無需苛刻條件；

環加成策略：Fang 等人通過 sydnone 與芳炔的 [3+2] 環加成反應，避免 1H-吲唑副產物，實現高選擇性合成。

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3H-吲唑：小眾但關鍵的合成路徑

3H-吲唑雖應用相對小眾，但合成技術不斷突破：

環加成路線：Liu 等人通過原位生成的苯炔與二取代重氮底物反應，經 [3+2] 環加成得到 3,3-二取代 3H-吲唑，可進一步重排為 N-取代 1H-吲唑；

氧化環化：Toledano 等人以氨基甲基苯胺為原料，在 (NH4)2MoO4和 H2O2作用下實現 N-N 鍵氧化環化，產率高達 94%；

光化學合成：Zhu 等人利用 365nm 光照，讓硝基苯甲醇原位生成鄰亞硝基苯甲醛，再與胺在室溫水中反應，綠色環保且底物范圍廣。

生物活性

吲唑因其獨特的化學結構和廣泛的生物活性而引起了研究人員的廣泛關注。吲唑衍生物存在于許多天然和合成化合物中，具有多種藥理特性，如抗炎、抗菌、抗HIV、抗心律失常、抗真菌和抗腫瘤作用。

抗結核活性

化合物 58 對結核分枝桿菌的 MIC 值低至 0.09μM，通過抑制 β-酮酰-ACP 合酶發揮作用，是潛在的抗結核新藥；

抗癌活性

吲唑是抗癌藥物研發的 “核心骨架”，覆蓋多種腫瘤類型和靶點：激酶抑制劑：化合物 109能夠精準阻斷腫瘤血管生成和增殖信號；多靶點作用：化合物 115 同時抑制 CDK-2、EGFR 和 c-Met，GI??值為 1.07μM，與多柔比星相當，有效克服腫瘤耐藥。

其他生物活性

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