達利雷生：填補傳統藥物空白，失眠患者實現 “日間無負擔”

本文轉載自醫脈通神經科，原文標題《突破失眠治療瓶頸！達利雷生實現“夜間睡眠+日間功能”雙重改善》。

失眠是一種常見的睡眠障礙，影響著全球約16.2%的成年人群1。根據匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）或阿森斯失眠量表（AIS）評估結果顯示，我國普通人群有臨床意義的失眠患病率為15%2。失眠不僅影響人們的工作和生活質量，還會增加罹患軀體疾病和精神障礙的風險，并引發一系列公共衛生問題3。因此，有效治療失眠對維護患者健康、減輕公共衛生負擔意義重大。

2025年6月20日，達利雷生獲中國國家藥品監督管理局批準上市，用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠患者，為中國失眠患者帶來新的治療策略。與既往失眠治療藥物不同的是，達利雷生不僅可改善夜間睡眠，對日間功能亦有良好的改善效果。本文就達利雷生改善夜間睡眠和日間功能的核心臨床數據展開詳細解讀和探討，以期為臨床實踐提供參考！

立足臨床：

改善日間功能對于失眠管理至關重要

失眠引起的日間功能受損主要包括疲勞、情緒低落或易激惹、軀體不適、認知障礙、焦慮情緒等2，不僅顯著降低患者的生活質量，還可能導致工作效率下降、交通事故和死亡率增加等一系列公共衛生問題3。目前，持續的日間功能損害已被列入失眠障礙診斷的必要條件之一4。國內外指南/共識也明確指出，日間功能改善是失眠治療的總體目標之一2,3,5。

然而，臨床實踐中，傳統失眠治療藥物卻難以滿足改善日間功能的需求，存在明顯局限性。一方面，大部分苯二氮?受體激動劑（BZRAs）類藥物都會干擾睡眠結構，而受試者睡眠結構受到干擾會導致睡眠缺乏恢復感，并與次日日常活動能力受損相關6；另一方面，苯二氮?類和非苯二氮?類藥物會給失眠患者帶來日間思睡、運動功能減退、記憶和情緒障礙、焦慮等負面影響，進而加重日間功能負擔7,8。因此，臨床上亟需既能改善睡眠維持，又能提升日間功能的失眠治療藥物。

日夜兼修：

達利雷生實現“夜間睡眠+日間功能”雙改善

目前的失眠治療方法大多是探究其對睡眠影響的研究，很少有數據表明失眠治療后日間功能的改善9；而達利雷生是目前最新歐洲指南推薦的唯一能改善日間功能的雙食欲素受體拮抗劑（DORAs）10，其改善日間功能的療效已獲得國際大樣本量Ⅲ期臨床研究支持。

達利雷生的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究由斯坦福醫學院睡眠科學與醫學中心牽頭，涵蓋全球17個國家、156個醫學中心的1854例失眠癥患者11。其中，930例參與者被隨機分配至研究1中的達利雷生25mg組（n=310）、達利雷生50mg組（n=310）或安慰劑組（n=310）。與以往失眠臨床試驗不同的是，達利雷生國際Ⅲ期研究創新性地采用了“失眠日間癥狀及影響問卷量表（IDSIQ）”評估了失眠患者的日間功能（該量表是首個經美國FDA指南驗證批準的由患者自評的日間功能評估工具，主要關注日間功能的“思睡”、“警覺/認知”和“情緒”三大關鍵領域狀況），并將日間功能恢復作為重要的療效指標之一11,12。結果顯示：

▌國際Ⅲ期研究：達利雷生顯著改善失眠患者夜間睡眠+日間功能，實現24小時獲益

與安慰劑相比，達利雷生50mg治療3個月時，患者入睡后覺醒時間（WASO）較基線顯著降低，最小二乘均值（LSM）差異為?18.3min（95CI%：?23.9~?12.7，P<0.0001）；持續睡眠潛伏期（LPS）較基線顯著縮短，LSM差異為?11.7min（95CI%：?16.3~?7.0，P<0.0001）；自我報告的總睡眠時間（TST）較基線顯著增加，LSM差異為19.8min（95CI%：10.6~28.9，P<0.0001）；IDSIQ嗜睡領域評分較基線顯著降低，LSM差異為-1.9（95CI%：-2.9~-0.9，P=0.0002）；IDSIQ情緒域、警覺性/認知域及總分較安慰劑均有統計學差異（P≤均0.0005）11。

圖1 達利雷生50mg顯著縮短入睡時間并改善睡眠維持

圖2 達利雷生50mg在3個月內持續改善所有IDSIQ領域評分和總分

在安全性方面，達利雷生50mg治療3個月整體安全性良好，不良事件發生率與安慰劑相當（50mg vs. 安慰劑：38% vs. 34%），因不良事件導致停藥比例低于安慰劑，且嗜睡（50mg vs. 安慰劑：2% vs. 2%）發生率與安慰劑相同，跌倒（50mg vs. 安慰劑：＜1% vs. 3%）發生率甚至低于安慰劑，提示達利雷生或成為老年失眠患者的安心之選。

▌國際Ⅲ期拓展研究：達利雷生治療1年持續改善夜間睡眠和日間功能，且安全性良好

與安慰劑相比，達利雷生50mg治療1年，患者自我報告的總睡眠時間（sTST）較基線增加幅度、以及IDSIQ總分和各領域分較基線降低幅度，在整個擴展期內均更大。在安全性方面，達利雷生長期耐受性良好，治療期間未出現新的安全事件信號；TEAEs的總發生率和嚴重程度在各組間相似（35%-40%），大多為輕度/中度（91.2%），SAE的發生率均<5.5%；長期給藥后，直接停藥未產生戒斷相關體征或癥狀，也未觀察到任何反跳性失眠13。

圖3 達利雷生50mg治療1年持續改善sTST

圖4 達利雷生50mg治療1年持續改善IDSIQ

探本溯源：

剖析達利雷生改善日間功能的核心密碼

改善日間功能受損（包括身體、心理、精神方面的損害）是失眠患者的主要醫療訴求之一。然而，當前大部分失眠治療藥物會導致日間功能進一步惡化12。在此背景下，達利雷生為何能突出重圍，在改善夜間睡眠的同時，對日間功能亦展現出良好的改善效果？

一方面，與傳統鎮靜催眠藥物通過誘導大腦全面鎮靜來促進睡眠不同的是，達利雷生作為一種雙食欲素受體拮抗劑，對食欲素1受體（OX1R）和食欲素2受體（OX2R）具有同等較強親和力，可通過阻斷食欲素系統，抑制過度覺醒。這一作用機制使其在促進睡眠、改善睡眠維持的同時，不改變各睡眠階段的時間占比，能保持正常睡眠結構。此外，OX1R表達于去甲腎上腺素能神經元，因此，達利雷生還可能通過抑制失眠患者特有的慢性交感神經過度興奮實現日間功能改善12。

另一方面，達利雷生無次日晨起嗜睡的特點，與其具備更符合人體正常睡眠周期的藥代動力學特征相關：即口服吸收迅速，給藥后1-2h即可達血藥濃度峰值，約8小時達終末消除半衰期，代謝產物均為無活性產物，且重復給藥后無臨床相關性的藥物蓄積。這一特征使其在實現夜間睡眠改善的同時，有效避免了次日殘留，進一步助力患者日間功能改善12。

長期以來，考慮到苯二氮?類等傳統鎮靜催眠藥物可能存在的次日殘留鎮靜作用，次日晨起嗜睡一直被作為失眠藥物的安全性終點進行評估。然而，在達利雷生的國際Ⅲ期研究中發現，隨著達利雷生劑量的增加，次日晨起嗜睡隨之減輕，有學者表明“嗜睡通常作為抗失眠藥物的不良事件被觀察分析，而對于達利雷生，次日嗜睡的改善可以作為療效終點進行評估”14。

總結

達利雷生作為新型雙食欲素受體拮抗劑，通過精準靶向食欲素系統的創新作用模式、以及更符合人體正常睡眠周期的藥代動力學特征，不僅能在不改變睡眠結構的前提下，助力患者入睡和保持睡眠，還能同步改善日間功能，更契合國內外指南對失眠治療“兼顧夜間睡眠與日間功能”雙改善的核心要求。隨著達利雷生在國內獲批上市，其將有效填補傳統失眠治療的臨床空白，為我國廣大失眠患者提供全新的治療方案，助力更多患者實現“夜間安睡、日間高效”的健康目標，推動我國失眠管理從“單純改善睡眠”向“全面提升生活質量”的新階段邁進！

僅供醫療衛生專業人士閱讀

參考資料：

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文章來源：轉自醫脈通神經科