外泌體抗炎VS傳統(tǒng)抗炎，有什么優(yōu)勢？文獻盤點外泌體抗炎及其臨床應用

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本文重點摘要

間充質干細胞外泌體在抗炎和免疫調節(jié)中表現(xiàn)出顯著的效果，為炎癥調控提供了全新的思路。

研究發(fā)現(xiàn)，外泌體抗炎不像傳統(tǒng)消炎藥那樣簡單粗暴地抑制某個炎癥因子，而是通過一套更為精巧、多元的策略，從多個層面“安撫”過激的免疫系統(tǒng)，重建免疫平衡。

（1） 外泌體重編程免疫細胞行為，實現(xiàn)炎癥的精細調控；

（2） 除了調節(jié)免疫細胞，間充質干細胞外泌體還能直接影響受損細胞的命運。

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本期撰文：海軍軍醫(yī)大學 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶教授

很多人以為炎癥只是紅腫熱痛的小毛病，比如喉嚨發(fā)炎、傷口紅腫，卻不知道它是潛伏在身體里的 “健康殺手”。

炎癥本質是身體對抗刺激的防御反應，但長期持續(xù)的慢性炎癥，就像一場無休止的 “內亂”，會悄悄侵蝕器官和組織。

現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥是動脈粥樣硬化、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病乃至癌癥等一系列重大疾病的共同土壤，堪稱“萬病之源”。就連皮膚老化、疲勞乏力、記憶力下降，背后都與慢性炎癥息息相關。

這種沉默的炎癥如果持續(xù)存在，就會破壞身體精密的平衡機制。因此，早期控制炎癥，遠比事后撲救更為關鍵。

近年來，干細胞外泌體被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗炎作用，因為被認為是控制炎癥的最前沿策略，并且在臨床對抗炎癥性疾病方面展現(xiàn)出獨特價值。

那么外泌體是如何發(fā)揮強大的抗炎作用的？又在炎癥性疾病的治療中扮演何種角色呢？《細胞發(fā)育生物學前沿》的這篇綜述給出了答案。

外泌體抗炎VS傳統(tǒng)抗炎

間充質干細胞外泌體的抗炎效果主要體現(xiàn)在其對免疫系統(tǒng)的多方位調控上【1】。

外泌體抗炎不像傳統(tǒng)消炎藥那樣簡單粗暴地抑制某個炎癥因子，而是通過一套更為精巧、多元的策略，從多個層面“安撫”過激的免疫系統(tǒng)，重建免疫平衡。

區(qū)別1：外泌體重編程免疫細胞行為，實現(xiàn)炎癥的精細調控

圖片來自文獻1

在外泌體的作用下，免疫細胞的行為被重新編程，從而實現(xiàn)對炎癥的精細控制。

外泌體平衡免疫反應，精細調控炎癥：

（1）通過調控B細胞，發(fā)揮抗炎作用。

在B細胞方面，間充質干細胞外泌體能夠抑制B細胞的增殖、分化和抗體產(chǎn)生能力，減少促炎因子的釋放。

間充質干細胞外泌體還能通過miR-155-5p下調PI3K/Akt信號通路，進一步降低B細胞的活化潛力。

這種作用在小鼠膠原誘導性關節(jié)炎和遲發(fā)型超敏反應模型中得到了驗證，表明間充質干細胞外泌體具有劑量依賴性的抗炎效果。

（2）通過調控T細胞，發(fā)揮抗炎作用。

對于T細胞，間充質干細胞外泌體同樣表現(xiàn)出強大的免疫抑制能力。

它通過限制促炎細胞的遷移和降低相關細胞因子的表達水平，有效減輕炎癥反應。

研究表明，間充質干細胞外泌體中的活性分子如TGF-β、IDO蛋白和miR-125a-3p共同作用，抑制T細胞的增殖和活化，同時促進調節(jié)性T細胞（Tregs）的擴增。這不僅有助于緩解自身免疫性疾病，也為移植排斥等復雜問題提供了新的解決方案。

（3）通過調控巨噬細胞，發(fā)揮抗炎作用。

巨噬細胞是先天免疫的重要組成部分，其極化狀態(tài)直接影響炎癥的發(fā)展方向。

間充質干細胞外泌體能夠通過多種途徑誘導巨噬細胞向抗炎M2表型轉化，減少促炎因子的分泌并增加抗炎因子的生成。例如，脂肪來源的MSC外泌體通過促進巨噬細胞向M2表型極化，顯著提升了抗炎細胞因子如IL-10和TSG-6的水平。

（4）通過調控NK細胞和DC細胞，發(fā)揮抗炎作用。

除了調控適應性免疫，間充質干細胞外泌體還對先天免疫的關鍵細胞——自然殺傷細胞（NK）和樹突狀細胞（DC）產(chǎn)生了深遠影響。

在大鼠實驗性自身免疫性葡萄膜炎模型中，間充質干細胞外泌體通過減少CD161+NK細胞向病變部位的遷移，顯著減輕了組織損傷。

而對于DC，間充質干細胞外泌體則通過抑制未成熟DC的抗原攝取和成熟，減少促炎細胞因子的產(chǎn)生，同時增強抗炎因子TGF-β的釋放。

這些作用使得間充質干細胞外泌體在平衡免疫反應中扮演了不可或缺的角色。

區(qū)別2：除了調節(jié)免疫細胞，間充質干細胞外泌體還能直接影響受損細胞的命運。

（1）調控細胞凋亡

細胞凋亡是程序性細胞死亡，在炎癥環(huán)境中會過度發(fā)生。

間充質干細胞外泌體能夠運送多種抗凋亡的miRNA（如miR-144, miR-486-5p）到目標細胞（如心肌細胞、軟骨細胞），通過激活PI3K/AKT等促生存信號通路，保護這些細胞免于死亡。

（2）調控細胞自噬

自噬是細胞清理自身垃圾、維持內部環(huán)境穩(wěn)定的過程。適度的自噬有助于清除受損的細胞器和蛋白質，減輕氧化應激和炎癥。

間充質干細胞外泌體可以通過其攜帶的miRNA（如miR-125b, miR-181-5p）調節(jié)自噬相關信號通路，增強細胞在炎癥壓力下的生存能力。

圖片引用自文獻1

總而言之，間充質干細胞外泌體通過抑制促炎細胞的“暴動”，又扶持抗炎細胞的“維穩(wěn)”，同時還能增強受損組織細胞的抵抗力，從而系統(tǒng)性地平息炎癥風暴，為組織修復創(chuàng)造有利環(huán)境。

間充質干細胞外泌體抗炎機制的臨床應用案例

基于上述強大的機制，間充質干細胞外泌體在多種難治性炎癥性疾病的臨床前研究中取得了令人鼓舞的成果。

圖片引用自文獻1

（1）神經(jīng)系統(tǒng)疾病

間充質干細胞外泌體能夠通過傳遞神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗凋亡miRNA，保護神經(jīng)元免受炎癥損傷，在神經(jīng)退行性疾病中展現(xiàn)出應用前景。

如多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病，通常伴隨著持續(xù)的炎癥反應。間充質干細胞外泌體在此類疾病中的應用展現(xiàn)了巨大的潛力。

圖片引用自文獻1

研究表明，間充質干細胞外泌體通過抑制促炎細胞因子（如IFN-γ和IL-17）的合成，同時促進抗炎因子（如IL-10和TGF-β）的生成，顯著減輕了神經(jīng)炎癥。

此外，間充質干細胞外泌體還通過調節(jié)自噬過程，幫助受損神經(jīng)元清除異常蛋白質，恢復細胞穩(wěn)態(tài)。

（2） 呼吸系統(tǒng)疾病

在呼吸系統(tǒng)疾病中，間充質干細胞外泌體的應用涵蓋了哮喘和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）兩大領域。

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，全球患病人數(shù)超過3億。間充質干細胞外泌體通過調節(jié)巨噬細胞極化，促進抗炎M2表型的形成，同時抑制纖維化標志物的表達，顯著改善了哮喘患者的氣道重塑。

此外，間充質干細胞外泌體中的特定miRNA（如miR-146a-5p和miR-188）通過靶向關鍵信號通路，減少了氣道高反應性和粘液分泌。

ARDS是一種嚴重的肺部疾病，其特征為快速惡化的低氧血癥和肺水腫。間充質干細胞外泌體通過線粒體轉移和SOCS1依賴機制，顯著減輕了ARDS中的炎癥反應。在大腸桿菌誘導的肺炎模型中，間充質干細胞外泌體外泌體不僅提高了生存率，還減少了細菌負荷和肺部炎癥。

這些結果表明，間充質干細胞外泌體在ARDS治療中具有重要的臨床意義。

（3） 眼部疾病

眼部疾病（如葡萄膜炎和視網(wǎng)膜病變）往往因炎癥失控而導致視力喪失。間充質干細胞外泌體在這一領域的應用展現(xiàn)了良好的前景。

研究表明，間充質干細胞外泌體通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少了促炎因子（如IL-1β和IL-18）的釋放，從而有效緩解了眼部炎癥。

此外，間充質干細胞外泌體中的miR-378a-5p通過抑制巨噬細胞焦亡，顯著改善了細胞存活率。這些發(fā)現(xiàn)為眼部疾病的治療提供了新的方向。

（4） 其他炎癥性疾病：

除了上述疾病，間充質干細胞外泌體在骨關節(jié)炎和炎癥性腸病（IBD）中也表現(xiàn)出了顯著的治療潛力。

在骨關節(jié)炎中，間充質干細胞外泌體通過抑制軟骨降解酶（如MMP-13和ADAMTS-5）的活性，同時促進II型膠原的合成，顯著改善了軟骨健康。

而在IBD中，間充質干細胞外泌體通過調節(jié)巨噬細胞極化和T細胞平衡，顯著減輕了腸道炎癥。

圖片引用自文獻1

這些研究為間充質干細胞外泌體的廣泛應用奠定了堅實的基礎。

不過，將間充質干細胞外泌體真正轉化為常規(guī)臨床療法仍面臨一些挑戰(zhàn)，如何大規(guī)模、穩(wěn)定、標準化地生產(chǎn)高純度和高活性的外泌體，是當前的技術瓶頸。

而不同組織來源（如脂肪、骨髓、臍帶）的間充質干細胞外泌體，其內含物和治療效果可能存在差異，需要更精細的篩選和質控。最佳的治療劑量、給藥途徑和頻率仍需在臨床試驗中進一步探索。

小結

外泌體，這個源自細胞的微小囊泡，正以其強大的免疫調節(jié)和抗炎修復能力，為我們打開了一扇調控炎癥的新大門。從神經(jīng)系統(tǒng)疾病到呼吸系統(tǒng)疾病，再到眼部疾病，間充質干細胞外泌體展現(xiàn)了廣泛的臨床潛力。未來，隨著技術的進步和研究的深入，間充質干細胞外泌體有望在更多領域發(fā)揮重要作用，為患者帶來福音。

Zubair M, Abouelnazar FA, Iqbal MA, Pan J, Zheng X, Chen T, Shen W, Yin J, Yan Y, Liu P, Mao F, Chu Y. Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a plausible immunomodulatory therapeutic tool for inflammatory diseases. Front Cell Dev Biol. 2025 Mar 10;13:1563427. doi: 10.3389/fcell.2025.1563427. PMID: 40129569; PMCID: PMC11931156.

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