疫苗前沿 | 用于癌癥疫苗設(shè)計(jì)的共享新抗原

導(dǎo) 讀 ：癌癥是嚴(yán)重威脅人類生命和社會發(fā)展的重大疾病，常見癌癥包括乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。基于腫瘤抗原的免疫療法為癌癥治療帶來新選擇，包括腫瘤相關(guān)抗原（ TAA ）和腫瘤特異性抗原（ TSA ）。其中腫瘤新抗原（ neoantigen ）屬于 TSA ，由腫瘤細(xì)胞的基因突變產(chǎn)生，具有腫瘤特異性和低免疫原性。

基于腫瘤新抗原開發(fā)的癌癥疫苗具有較高的特異性和較低的自身免疫風(fēng)險。2025年4月，法國巴斯德研究所Laleh Majless教授作為通訊作者發(fā)表了綜述文章，概述了腫瘤新抗原的兩大類別（個性化新抗原和共享新抗原）及其在免疫腫瘤治療中的研究進(jìn)展。文章同時列舉了多種用于癌癥疫苗設(shè)計(jì)的共享新抗原，包括p53、KRAS、BRAF、EGFR、HER2等熱門靶點(diǎn)，為“現(xiàn)貨型”癌癥疫苗的開發(fā)提供了重要參考。此外，鑒于mRNA技術(shù)在癌癥疫苗中的優(yōu)勢，菌菌在各靶點(diǎn)介紹部分補(bǔ)充了mRNA疫苗的臨床開發(fā)詳情。

01

腫瘤新抗原概述

在腫瘤發(fā)生過程中，細(xì)胞會積累大量體細(xì)胞突變，但只有約3% 的突變能產(chǎn)生可被T細(xì)胞受體（TCR） 識別的新抗原。腫瘤新抗原可通過激活初始 T 細(xì)胞或擴(kuò)增內(nèi)源性 T 細(xì)胞發(fā)揮作用，理論上不會引發(fā)自身免疫反應(yīng)。腫瘤新抗原包括個性化新抗原和共享新抗原。

其中個性化新抗原是個體腫瘤特有的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前圍繞個性化新抗原的癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)已超過150項(xiàng)。在個性化新抗原疫苗開發(fā)中，mRNA疫苗技術(shù)具有平臺性、周期短的顯著優(yōu)勢。在Late-stage臨床試驗(yàn)中，Moderna開發(fā)的mRNA-4157疫苗聯(lián)合pembrolizumab治療高危黑色素瘤，顯著延長無復(fù)發(fā)生存期。BioNTech開發(fā)的mRNA疫苗管線autogene cevumeran在胰腺導(dǎo)管腺癌中誘導(dǎo)新抗原特異性T細(xì)胞，50%患者靶向多個新抗原，應(yīng)答者無復(fù)發(fā)生存期更長。

共享新抗原為患者體內(nèi)常見的突變抗原，可制成“現(xiàn)貨型”疫苗。多數(shù)常見腫瘤突變?yōu)橹掳?qū)動突變，在所有腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，避免免疫逃逸。代表性共享新抗原包括p53、KRAS、BRAF、EGFR、HER2、PI3K和TARP突變，詳見下文。

02

共享新抗原

p53新抗原

p53 轉(zhuǎn)錄因子的激活可通過響應(yīng)包括缺氧、DNA 損傷、氧化應(yīng)激、過度增殖信號、營養(yǎng)缺乏或癌基因作用等外部應(yīng)激因素，阻止癌前或惡性細(xì)胞的發(fā)展。

約75%的p53突變是DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）的錯義突變。其中，30% 屬于熱點(diǎn)突變，包括 R175、G245、R248、R249、R273 和 R282。這些突變降低了 p53 與 DNA 結(jié)合的能力，并消除了其靶基因的反式激活作用。多項(xiàng)研究表明，p53熱點(diǎn)突變（如 R175H、Y220C 和 R248W）具有免疫原性，可作為新表位被T細(xì)胞識別。

KRAS新抗原

KRAS 是一種鳥苷三磷酸酶（GTPase），在其無活性的 GDP 結(jié)合形式和有活性的 GTP 結(jié)合形式之間轉(zhuǎn)換。KRAS 的活性形式激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），進(jìn)而激活細(xì)胞存活、增殖和分化相關(guān)的信號通路。KRAS 突變在胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌中頻繁出現(xiàn)。

KRAS 的錯義突變，包括 G12D、G12C、G12V 和 G13D，會導(dǎo)致活性 GTP 結(jié)合形式的積累和 GTPase 活性亢進(jìn)，從而導(dǎo)致細(xì)胞過程失調(diào)、細(xì)胞不受控制地增殖和腫瘤形成，也是腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

ELI-002 7P疫苗（一種多肽疫苗）靶向7種KRAS/NRAS突變，77%的患者腫瘤標(biāo)志物下降，6 名患者達(dá)到完全緩解。

Moderna在利用mRNA技術(shù)開發(fā)基于KRAS新抗原的通用型癌癥疫苗，如mRNA-5671、mRNA-4650（NCI-4650）。其他類似管線有ABO2102（艾博生物）、KRAS G12V mRNA（上海交大瑞金醫(yī)院）。

BRAF V600E新抗原

BRAF 是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，通過激活下游 RAS 蛋白參與有絲分裂信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。在甲狀腺乳頭狀癌、皮膚黑色素瘤和結(jié)直腸癌中均檢測到BRAF 突變。

BRAF 常見的突變類型為錯義突變，如BRAF V600E、V600K 和 V600A、D、G、L、M、Q 或 R。其中BRAF V600E突變占98%，其產(chǎn)生的共享新抗原可由 HLA-A2 呈遞。BRAF V600E + HLA-A2 黑色素瘤患者顯示出針對該新表位的 T 細(xì)胞反應(yīng)。

EGFR新抗原

酪氨酸激酶EGFR 是一種跨膜受體，通過配體誘導(dǎo)的二聚化啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，從而激活多個參與細(xì)胞增殖的下游效應(yīng)器。在許多癌癥中觀察到 EGFR 的過表達(dá)和/或活性增加。

最常見的EGFR 突變是外顯子 2-7（變體 III, EGFRvIII）、19 和 21 的缺失，以及 L858R、T790M 和 G719X 突變。

EGFR變體 III（EGFRvIII）是一種截短形式，產(chǎn)生的 LEEKKGNYVVTDH 連接肽含有一個具有免疫原性的表位，是 EGFR 靶向疫苗中測試最多的候選表位。艾博生物開發(fā)的ABO2013是一款以EGFR變體免疫肽段為靶點(diǎn)的mRNA疫苗，正在開展IIT試驗(yàn)。

HER2新抗原

HER2 突變主要位于其細(xì)胞外、跨膜和催化結(jié)構(gòu)域，被認(rèn)為可促進(jìn)致癌信號傳導(dǎo)。在 HER2 突變中，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的 S310F/Y、外顯子 20 插入以及催化結(jié)構(gòu)域的 L755S 和 V777L 較為常見。HER2 突變與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變組大小、新抗原負(fù)荷以及腫瘤浸潤免疫細(xì)胞相關(guān)。

HER2 是實(shí)體瘤中研究最為廣泛的致癌基因之一，也是癌癥疫苗開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

PIK3CA新抗原

PI3Ks參與細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。PIK3CA 催化亞基 α 的突變是人類癌癥中最常見的致癌突變，在細(xì)胞周期進(jìn)展和惡性轉(zhuǎn)化中至關(guān)重要。PIK3CA 突變存在于 14% 的惡性實(shí)體瘤、36% 的乳腺癌和 21% 的膀胱癌中。

常見的PIK3CA突變包括H1047R、E545K 和 E542K，PIK3CA 新抗原可誘導(dǎo) MHC-I和-II 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。在 HLA A03:01 等位基因的背景下，PIK3CA 熱點(diǎn)突變H1047L/R可觸發(fā) CD8? TCR 轉(zhuǎn)導(dǎo)的 T 細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）α。

IDH1新抗原

異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的功能獲得性 R132H會導(dǎo)致膠質(zhì)瘤。IDH1 R132H 突變產(chǎn)生一種共享新抗原，該新抗原包含一個 HLA-II 限制性 CD4? T 細(xì)胞新表位。

基于肽疫苗的免疫療法在超過90% 的患者中誘導(dǎo)了 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，涉及多種 HLA 等位基因。

移碼新抗原

DNA的插入缺失產(chǎn)生移碼肽、可變 mRNA 剪接（包括外顯子跳躍、內(nèi)含子保留、可變 5' 或 3' 剪接位點(diǎn)以及互斥外顯子使用）也是腫瘤特異性新抗原的來源。

TARP 抗原是一個典型案例。輔助性 T 細(xì)胞能夠通過受 HLA - DR53 限制的 TARP????新肽或受 HLA-DR1、HLA-DR9、HLA-DR13 和 HLA-DR15 限制的 TARP?????新肽，識別 TARP?前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞。

03

小結(jié)

整體而言，個性化腫瘤新抗原針對個體腫瘤，基于mRNA等多項(xiàng)技術(shù)的個性化新抗原疫苗在臨床試驗(yàn)中顯示有一定效果，但成本較高、難以覆蓋所有腫瘤細(xì)胞。腫瘤共享新抗原由常見腫瘤突變產(chǎn)生，可作為“現(xiàn)貨型”疫苗用于廣譜免疫治療，如 p53、KRAS 等突變產(chǎn)生的新抗原，在臨床前和臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出潛力，但其免疫治療效果受 HLA 等位基因的影響。

隨著免疫信息學(xué)及mRNA等新型疫苗技術(shù)的發(fā)展，有望解決腫瘤新抗原疫苗面臨的挑戰(zhàn)，充分釋放其應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1] Goloudina A, Le Chevalier F, Authié P, Charneau P, Majlessi L. Shared neoantigens for cancer immunotherapy. Mol Ther Oncol. 2025 Mar 28;33(2):200978. doi: 10.1016/j.omton.2025.200978.

歡迎來到醫(yī)食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽過了，該怎么打疫苗？最全接種指導(dǎo)手冊來了

撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice