全球首個(gè)，一線肺癌格局大變

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PD-(L)1聯(lián)合ADC成為未來大量實(shí)體瘤的一線療法是市場(chǎng)共識(shí)，從K藥+ Padcev獲批一線尿路上皮癌（UC）后創(chuàng)造了巨大的市場(chǎng)價(jià)值可見一斑。

“K+P”在2023年FDA批準(zhǔn)一線UC后至今， PD-(L)1+ADC突破新的一線實(shí)體瘤治療進(jìn)入遲緩期，如今一款國(guó)產(chǎn)Trop2 ADC——科倫博泰SKB264（ sac-TMT ） 率先打破了沉寂。

11月24日，科倫博泰宣布 sac-TMT聯(lián)合K藥在 一線治療PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC ） 的三期研究OptiTROP-Lung05，在預(yù)設(shè)的無進(jìn)展生存期（PFS ） 期中分析中達(dá)到主要終點(diǎn)，展現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著改善，并在總生存期（OS ） 方面觀察到獲益趨勢(shì)。

值得注意的是， OptiTROP-Lung05 是全球首個(gè) PD-(L)1 + ADC 在一線治療NSCLC上達(dá)到主要終點(diǎn)的三期研究。

全球一線NSCLC治療格局，要變一變了。

01

療效突破性可察

盡管OptiTROP-Lung05是一項(xiàng)中國(guó)三期臨床，但其主要設(shè)計(jì)終點(diǎn)為 盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審（BIRC）評(píng)估的PFS，而關(guān)鍵次要終點(diǎn)為OS，在 PFS有顯著的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益并觀察到OS獲益趨勢(shì)的背景下，預(yù)計(jì) sac-TMT 聯(lián)合K藥在國(guó)內(nèi)獲批一線的 PD-L1陽(yáng)性NSCLC只是時(shí)間問題。

OptiTROP-Lung05研究的成功 ， 在 sac-TMT聯(lián)合 塔戈利單抗（博泰自己的PD-L1）的 二期研 究 OptiTROP-Lung01有跡可循 。

OptiTROP-Lung01入組了103名初治、驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，按 每3周一次（Q3W）和每2周一次（Q2W）分為兩個(gè)非隨機(jī)隊(duì)列，分別為1A和1B， 兩隊(duì)列在年齡 、性別、PD-L1表達(dá)分布等方面均衡。

截至2024年5月27日，1A和1B隊(duì)列中位隨訪時(shí)間分別19.3個(gè)月和13.0 個(gè)月，ORR分別為40%、66.7%，DCR分別為85%、92.1%，mPFS為15.4個(gè)月和未達(dá)到 (12個(gè)月PFS率58.4%)。

1B隊(duì)列更優(yōu)異的ORR和DCR也使得科倫博泰后續(xù)確定了OptiTROP-Lung05研究sac-TMT的Q2W給藥方案。

更明確的在于1B隊(duì)列中的PD-L1表達(dá)分布的亞組數(shù)據(jù)：1） TPS<1%：ORR=57.1 %；2） TPS 1–49%：ORR=63.2%；3） TPS ≥ 50%：ORR=78.3%。

目前， PD-L1陽(yáng)性（PD-L1 ≥50%）的NSCLC一線治療指南推薦為免疫檢查點(diǎn)（ICI）聯(lián)合化療， 在相對(duì)預(yù)后好的非鱗癌中，ORR在45-50%區(qū)間，mPFS分別為7-9個(gè)月（KEYNOTE-189、IMpower130）；而在鱗癌中，KEYNOTE-407研究的PFS為6.4個(gè)月，ORR為57.9%。

另外，OptiTROP-Lung05的對(duì)照組是ICI單藥，目前 PD-L1陽(yáng)性（PD-L1 ≥50%）人群研究中最好的數(shù)據(jù)為 KEYNOTE-024，ORR為44.8%，mPFS為10.3個(gè)月。

顯然，雖然OptiTROP-Lung01中1B隊(duì)列的PD-L1 ≥50%患者樣本量并不大，但其無論對(duì)比ICI單藥或“ICI+化療”療效優(yōu)勢(shì)非常明顯。同時(shí)在OptiTROP-Lung05設(shè)計(jì)上其采用了療效更顯著的Q2W給藥和將ICI替換成K藥，研究獲得成功相信很多人都不意外。

02

默沙東的三處播種

默沙東想延緩K藥專利懸崖影響路人皆知，而聯(lián)合ADC是最重要的布局之一，尤其是在NSCLC這個(gè)大適應(yīng)癥上，分別和第一三共、吉利德和科倫博泰進(jìn)行了合作戰(zhàn)略布局。

1）2020-2021年與第一三共達(dá)成三項(xiàng)臨床合作，探索K藥和第一三共Trop2 ADC產(chǎn)品 Dato-DXd治療NSCLC的療效 ，分別是 TROPION-Lung02 、TROPION-Lung07和TROPION-Lung08研究。

其中，07和08分別是針對(duì) PD-L1 TPS <50%和 PD-L1 TPS ≥50%晚期NSCLC的三期臨床，02則是探索性的1b期臨床。

TROPION-Lung02研究顯示，Dato-DXd+ICI治療或Dato-DXd+ICI+化療治療晚期NSCLC患者ORR分別為38%和49%，DCR分別為84%和87%，中位PFS分別為8.3個(gè)月和7.3個(gè)月；其中，一線治療人群的療效更為突出：雙聯(lián)組的ORR為50%，三聯(lián)組的ORR為57%，兩組的DCR均為91%。

（圖源：2023 ASCO）

至少?gòu)某踔稳巳簛砜矗?sac-TMT較 Dato-DXd在ORR上有明確優(yōu) 勢(shì)，另外TROPION-Lung02研究的鱗癌患者比例大約在25%，這樣更凸顯sac-TMT的療效含金量。

2）2022年默沙東與吉利德達(dá)成臨床開發(fā)合作， 評(píng)估K藥聯(lián)用Trop2 ADC產(chǎn)品Trodelvy在一線NSCLC的療效。

K藥聯(lián)合 Trodelvy在一線治療PD-L1陽(yáng)性三陰乳腺癌（TNBC ）大獲成功，同樣在一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的二期研究 EVOKE-02中也看到了一些療效信號(hào)，在PD-L1 TPS≥50%人群隊(duì)列中K藥和 Trodelvy聯(lián)合 治療組ORR為 69%，DCR為86%。

值得注意的是， Trodelvy單藥治療經(jīng)治NSCLC的三期 EVOKE-01研究未能對(duì)傳統(tǒng)化療取得優(yōu)勝，而K藥 聯(lián)合 Trodelvy一線治療PD-L1 TPS≥50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床 EVOKE-03研究仍在進(jìn)行中。

3）針對(duì)科倫博泰的 sac-TMT，顯然默沙東是有很高的權(quán)重的，在全球范圍內(nèi)至少開了15項(xiàng)三期研究，其中NSCLC就已經(jīng)占了5項(xiàng)，從 EGFRm NSCLC后線到PD-L1 TPS≥50%鱗癌/非鱗癌人群，并且還覆蓋了肺癌圍手術(shù)期市場(chǎng)。

（圖源：Merck）

03

邁向全線優(yōu)勝？

盡管距離默沙東開啟的最快全球三期臨床讀出結(jié)果還尚早，但至少在國(guó)內(nèi)臨床層面，科倫博泰 sac-TMT正在一步步攻陷數(shù)個(gè)大適應(yīng)癥，若海外臨床復(fù)現(xiàn)國(guó)內(nèi)三期數(shù)據(jù)，未來可期。

目前， sac-TMT在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥，包括： 至少接受過2種系統(tǒng)治療的晚期TNBC，EGFR-TKI和含鉑化療經(jīng)治的EGFR突變陽(yáng)性晚期非鱗狀NSCLC、EGFR-TKI治療后（未接受含鉑化療）進(jìn)展的EGFR突變陽(yáng)性晚期非鱗狀NSCLC。

如今， sac-TMT在聯(lián)合K藥一線治療PD-L1陽(yáng)性 NSCLC取得成功后，仍有4項(xiàng)大適應(yīng)癥處于臨床三期階段，包括 OptiTROP-Lung06、 OptiTROP-Lung07、 OptiTROP-Breast02、 OptiTROP- Breast03，分別對(duì)應(yīng) PD-L1陰性晚期非鱗NSCLC一線治療、EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療、HR+/HER2-晚期BC二線后治療 、PD-L1陰性晚期TNBC一線治療。

據(jù)華泰醫(yī)藥分適應(yīng)癥測(cè)算， sac-TMT有望在2032年沖擊80億元的銷售峰值。由于有海外銷售分成的存在， sac-TMT帶來的凈利潤(rùn)是相當(dāng)可觀的。

結(jié)語(yǔ)：國(guó)內(nèi)三期 OptiTROP-Lung05在一線PD-L1陽(yáng)性NSCLC的優(yōu)勝預(yù)告，不僅僅幫科倫博泰吹響了突破實(shí)體瘤一線治療的沖鋒號(hào)角，同時(shí)也在宣告“IO+ADC”開始占領(lǐng)實(shí)體瘤一線治療標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)代在全面來臨。

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