肺癌靶向治療耐藥后，“艾托組合抗體”助力患者長生存

作者：Tony

EGFR-TKI耐藥后的治療選擇一直是困擾肺癌患者的重要難題。如今，我們對EGFR-TKI耐藥機制的理解已不再局限于早先的T790M突變，而是逐漸揭示出一個多維度、多層次的復雜耐藥網絡。正是這種耐藥機制的多樣性和復雜性，要求我們必須在后續治療策略上做出改變——從過去的“單一干預”轉向更全面、更系統的治療模式。

例如，針對T790M、C797S、MET擴增等不同耐藥機制，臨床上已能采取“一把鑰匙開一把鎖”式的精準打擊，讓部分患者在明確靶點指導下實現療效突破。

然而在真實診療中，仍有約40-50%的患者無法找到明確的耐藥靶點，或同時存在多種耐藥機制。對于這些更難應付的情況，不能再僅依賴針對單一機制的靶向治療。近年來，以“艾托組合抗體”為核心，聯合化療及抗血管生成藥物的聯合策略，正為這類患者點亮新的希望。

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艾托組合抗體：全球首個獲批上市的PD-1/CTLA-4雙功能組合抗體

在抗腫瘤藥物中，我們知道有單抗、雙抗，那么這個“組合抗體”又是什么？

每個人體內都有抗體，其中一項功能是能夠識別并幫助免疫系統攻擊癌細胞，所以能夠支持成為抗腫瘤藥物研發的目標。如果把腫瘤要害比作靶心，“單抗”是針對腫瘤的一個靶心，而“雙抗”和“組合抗體”同時針對腫瘤的兩個靶心，雙管齊下，治療效果更加。

以PD-1單抗和CTLA-4單抗為代表的免疫治療改變了腫瘤治療格局，但是單藥治療仍未能滿足臨床需求。

PD-1/CTLA-4雙抗藥物，通過單一分子實現對PD-1和CTLA-4的同時阻斷，在設計上通過創新技術手段實現1+1＞2的目標，增強抗腫瘤免疫活性，降低系統性毒性。

“單抗”和“雙抗”都是單一分子，但結構不同；而“組合抗體”是由不同的單抗分子組成，兩者比例穩定。如艾帕洛利托沃瑞利單抗（QL1706，簡稱“艾托組合抗體”），由靶向PD-1的艾帕洛利單抗，和靶向CTLA-4的托沃瑞利單抗，以2:1的比例在同一個細胞株內穩定表達。

“艾托組合抗體”示意圖（圖片來源：齊魯制藥，已獲授權）

換言之，在和腫瘤細胞的對戰中，“單抗”就像是只拿劍的俠客；“雙抗”則是一手拿劍、一手拿刀的俠客；“組合抗體”是從小培養的雙胞胎組合，共同成長又各有所長，一人拿劍，一人拿刀，共同對敵。

那么，若是兩個單抗藥物聯用，和“組合抗體”又有什么區別呢？

比如“艾托組合抗體”在設計上同時靶向PD-1和CTLA-4兩個靶點；而近期獲批用于肺癌治療的“雙免疫療法”，即納武利尤單抗（O藥）與伊匹木單抗（Y藥）的“O+Y組合”，同樣也是PD-1和CTLA-4兩個靶點的組合。這個“組合抗體”和“O+Y組合”是否差不多呢？

?22%的肺癌患者生存期超6年！新獲批的這一療法有望讓患者實現“去化療”

經典的CheckMate-227研究開啟了肺癌“O+Y組合”方案的探索之路，為患者帶來了生存獲益的顯著改善。在PD-L1陰性肺癌患者和單免治療后進展患者的免疫治療再挑戰研究中，“O+Y組合”也釋放了積極信號。

但在臨床實踐中，“O+Y組合”可能導致更高的免疫相關不良事件，而且無論如何雙免疫的價格都比單免疫更貴，治療的便利性也更差一些，這都限制了該聯合方案的應用。

相比于兩種單抗聯合治療，就像兩個不熟悉的俠客聯手殺敵一般，缺乏默契；“艾托組合抗體”更像是兩個從小長大的雙胞胎，心有靈犀，配合默契，而且這對雙胞胎從小獨立培養，能夠充分發揮天性，強壯的更強壯，靈活的更靈活，最終通過特殊的技術平臺讓它們在機制上完美配合，從而保證療效最大化。

同時，因為CTLA-4抗體毒副作用較大，“艾托組合抗體”在體內維持正常PD-1抗體暴露量的同時，減少CTLA-4抗體的暴露時間，從而減少了不良反應。就像是PD-1抗體是擅長使劍的劍客，CTLA-4抗體是擅長用刀的刀客，兩者配合降低了腫瘤對不同武器產生耐藥而逃竄的可能性，不過刀客的殺傷力很猛，卻更容易誤傷平民，所以從機制上給它戴了個“緊箍咒”，殺瘋了就念咒，讓它收著點出刀。

目前，“艾托組合抗體”除了已經獲批的宮頸癌適應癥外，還在肺癌、肝癌、腎癌、食管癌等多個瘤種中展開研究，表現十分全能。

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“艾托組合抗體”攻克EGFR-TKI耐藥

前期研究顯示，免疫治療聯合化療和抗血管生成治療在EGFR-TKI耐藥患者中的應用取得了一定進展，然而，這些治療方案的安全性挑戰仍然顯著。

在此背景下，DUBHE-L-201研究隊列5開創性地將含鉑雙藥化療、抗血管治療與“艾托組合抗體”聯用。在2024年ESMO Asia大會上公布的研究結果顯示，患者的客觀緩解率（ORR）為54.8%，中位無進展生存期（PFS）為8.5個月，更為重要的是，在長期隨訪中觀察到中位總生存期（OS）達到26.5個月，這一數據令人振奮[1-2]。

生存曲線

在EGFR-TKI耐藥后非小細胞肺癌的免疫治療領域：

• 探索信迪利單抗聯合化療和抗血管生成藥物的ORIENT-31研究，患者中位PFS為7.2個月，中位OS約為21.1個月[3]；
• 探索依沃西單抗（AK112）聯合化療的HARMONi-A研究，患者中位PFS為7.1個月，中位OS約為17.1個月[4]（分析時OS數據尚不成熟，目前已達OS臨床終點，詳細數據尚未披露）。

相較而言，采用“艾托組合抗體”聯合化療及抗血管藥物的創新組合，可以為EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌患者帶來持續的免疫治療獲益，特別是OS超過兩年的突破性結果，標志著這一治療策略為患者提供了一個極具前景的新選擇。

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“艾托組合抗體”：療效突破與安全性并重

前面介紹的如ORIENT-31研究和HARMONi-A研究采用的化療聯合抗血管藥物及PD-1抗體的方案，雖然顯示出了療效提升，但其中位PFS僅為7個多月。而“艾托組合抗體”的聯合治療策略，通過增加并優化CTLA-4靶點，8.5個月的中位PFS和26.5個月的中位OS，讓EGFR突變晚期非小細胞肺癌這類通常對免疫治療反應較差的“冷腫瘤”，已接近驅動基因陰性患者接受化療聯合免疫治療的生存水平。

另一個值得關注的亮點是“艾托組合抗體”在安全性方面的優勢。通過優化CTLA-4單抗的半衰期（約一周）以及PD-1單抗與CTLA-4單抗的配比（2:1），該組合抗體較傳統的伊匹木單抗聯合PD-1抗體方案展現出更優的安全性特征，也為聯合用藥創造了有利條件。研究顯示，這一免疫聯合方案的3級及以上治療相關不良事件發生率為35.5%[1]，安全性可控。

艾帕洛利單抗（PD-1抑制劑）：通過精心的設計，避免了ADCC和CDC效應（不同的細胞毒性，可以清除T細胞），從而保護了活化的T細胞不被清除，讓它們能在體內長期穩定地工作。同時，它還能在腫瘤內部營造一個更有利于攻擊的環境，幫助T細胞更高效地識別和消滅腫瘤細胞。

托沃瑞利單抗（CTLA-4抑制劑）：一方面，它能解除腫瘤對T細胞的“剎車”信號，強力喚醒和激活免疫大軍；另一方面，它還能精準地清除腫瘤微環境中一類專門抑制免疫反應的“壞細胞”（Treg細胞），為T細胞的攻擊掃清障礙。同時，經過獨特的結構優化，使其在完成使命后能更快地從體內清除，讓治療更加安全。

當這兩款藥物組成“艾托組合”時，它們形成了強大的協同效應：CTLA-4在免疫反應的早期階段，負責“喚醒”免疫系統并“清掃”障礙；PD-1在免疫反應的后期階段，負責“守護”并“賦能”T細胞。

目前，“艾托組合抗體”聯合化療對比單免聯合化療一線治療PD-L1陰性晚期初治非小細胞肺癌的Ⅲ期研究（DUBHE-L-303研究），以及“艾托組合抗體”聯合含鉑化療對比安慰劑聯合含鉑化療輔助治療II-IIIB期非小細胞肺癌的III期研究（DUBHE-L-304研究）正在進行中，有望在未來成為肺癌一線及輔助治療有力的候選藥物。

在保持與現有方案相當或更優的安全性基礎上，“艾托組合抗體”憑借其創新的多藥聯合策略，進一步提升了治療效果，為患者帶來了新的希望。我們也期待未來通過更多臨床研究與實踐，讓這一創新療法早日惠及更多患者。

圖片來源：包圖網

參考文獻

[1]Huang Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):23.

[2]2024 ESMO AISA 646P.

[3]揭光靈, 牛曉敏. Orient-31模式討論：免疫治療在驅動基因陽性的晚期NSCLC靶向耐藥后的探索[J]. 循證醫學, 2024, 24(3): 138-141. DOI: 10.12019/j.issn.1671-5144.202402008

[4]2024 ASCO Abstract#8508

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