Curr Biol：海馬如何悄悄調控全腦節律？科學家揭示海馬長程抑制調控θ節律機制

海馬是記憶的“核心引擎”，它主要靠下托和CA1區的興奮性神經元向全腦發送“記憶信號”。

基于此，2025年11月19日，凱斯西儲大學醫學院神經科學系Qian Sun教授以及康奈爾大學神經生物學與行為學系Azahara Oliva研究團隊在《Current Biology》雜志發表了“Top-down regulation of subcortical regions by hippocampal long-range inhibition”揭示了海馬長程抑制對皮層下區域的自上而下調制。

背側海馬中一群表達生長抑素（SOM?）的神經元包括向多個靶區投射的雙投射神經元可調控內側隔核（MS）和乳頭上核（SuM），這兩個區域對θ節律生成至關重要。作者發現，這些SOM?神經元向MS和SuM發出長程抑制性投射，分別優先抑制MS中的GABA能和谷氨酸能神經元以及SuM中的快放電神經元。離體實驗中，以θ頻率刺激其末梢可驅動MS和SuM神經元同步θ振蕩；在體實驗中，該刺激顯著增強θ節律功率。該研究揭示了一條自上而下的長程抑制通路，能有效協調海馬與皮層下區域的節律活動，在記憶過程中發揮關鍵作用。

圖一 海馬SOM陽性細胞的長程投射順行示蹤

為研究海馬SOM陽性神經元的投射，作者在SOM-IRES-Cre小鼠的背側CA3和齒狀回門區單側注射了Cre依賴的AAV-DIO-ChR2-EYFP病毒。兩周后，在注射區域觀察到大量標記細胞，并在MS和SuM發現ChR2-EYFP陽性纖維，提示SOM?神經元向這兩個皮層下區域發出投射。

在野生型小鼠中注射Cre依賴型病毒后未檢測到任何熒光信號，證實了病毒表達嚴格依賴Cre重組酶；在PV-IRES-Cre小鼠（標記另一類抑制性神經元）中，熒光信號僅局限于海馬內部，MS和SuM均無投射；而在Grik4-Cre小鼠（標記興奮性神經元）中，熒光僅出現在已知接收CA3輸入的外側隔核，MS和SuM同樣未見信號。

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結果表明，向MS和SuM投射的長程纖維特異性來源于背側海馬的SOM?神經元，而非PV?抑制性神經元或興奮性神經元。

圖二 海馬SOM?神經元雙投射調控MS和SuM

為探究是否同一群SOM?神經元能同時投射到MS和SuM，作者采用了兩種互補的示蹤策略。

首先，他們開發了一種基于逆行AAV（AAVretro）的交叉標記方法：在SOM-Cre小鼠的MS中注射Cre依賴的AAVretro-Flp病毒使投射至MS的SOM?細胞表達Flp；兩周后，在同側背側海馬CA3/門區注射Flp依賴的ChR2-EYFP病毒，從而特異性標記這些“MS投射型”SOM?細胞。

結果不僅在MS中檢測到EYFP?纖維，也在SuM中觀察到明顯信號，表明部分SOM?神經元的軸突發生分叉，同時投射至兩個區域。反向實驗（先標記SuM投射神經元）也得到一致結果。

其次，作者采用雙色逆行示蹤將霍亂毒素B（CTB）和AAVretro-H2B-mCherry分別注入MS和SuM。組織學分析顯示，海馬中存在少量被兩種示蹤劑共同標記的神經元且絕大多數為SOM陽性，主要分布在CA1、CA3錐體層/輻射層及齒狀回門區。

綜上，研究證實海馬中存在一類SOM?抑制性神經元，能通過軸突分叉同時向MS和SuM發出長程投射，構成協調皮層下θ節律的關鍵通路。

圖三 光控SOM?末梢驅動隔核與乳頭體核θ節律放電

MS和SuM通過自下而上的投射驅動海馬θ節律，而作者發現海馬中同一群SOM?抑制性神經元可同時向MS和SuM發出長程投射，由此提出假說：該通路可能作為自上而下的反饋機制在θ振蕩中調控這兩個起搏器核團的活動。

作者在SOM-Cre小鼠海馬注射ChR2病毒，3–6周后通過腦片記錄檢測光控θ刺激對MS/SuM神經元的同步效應。在電流鉗模式下給予8 Hz光刺激（模擬θ頻率），發現原本放電時間隨機的MS和SuM神經元被顯著同步至θ節律：動作電位緊密跟隨光脈沖周期且在光刺激間歇期幾乎靜默。有趣的是，動作電位多集中在θ周期的后半段且MS神經元常表現出超極化后的反彈放電和電壓“下陷”，而SuM神經元則無此特征。

值得注意的是，這種同步效應具有頻率特異性：20 Hz光刺激不僅無法誘導同步放電，反而抑制整體放電率。

結果表明，海馬SOM?神經元通過這一長程抑制通路，能高效、特異性地以θ頻率協調MS和SuM的活動，很可能在記憶相關的節律調控中發揮關鍵的自上而下反饋作用。

圖四 刺激SOM陽性神經末梢在體內可增強相位鎖定，但不改變放電頻率

作者結合解剖與離體電生理結果，提出海馬SOM?長程抑制性神經元可在體內調控θ振蕩。

為驗證此假說，他們在SOM-Cre小鼠CA3/門區表達ChR2，植入光纖刺激MS或SuM同時記錄海馬局部場電位和單細胞活動。結果發現：8 Hz（而非20 Hz）光刺激顯著增強CA1各層θ功率，且不影響動物運動速度或整體放電率；但CA1錐體神經元在8 Hz刺激下表現出更強的θ相位鎖定。

結果表明，海馬SOM?神經元通過投射至MS/SuM在體內特異性地增強并協調θ節律，精確調控CA1神經元的放電時序，可能對記憶編碼至關重要。

總結

本研究揭示了一條由海馬SOM?抑制性神經元介導的、自上而下的長程調控通路，該通路通過同步投射至MS和SuM在體內特異性地增強并協調θ節律振蕩。這一發現不僅拓展了傳統“皮層下驅動海馬θ節律”的單向模型，提出了海馬可通過反饋抑制精細調控起搏器核團活動的新機制，還闡明了抑制性神經元在腦區間節律同步中的主動作用。更重要的是，該通路能精確調節CA1錐體神經元在θ周期中的放電時序，這一過程對記憶編碼至關重要。該研究為理解θ振蕩如何支持認知功能提供了關鍵的環路基礎，并為靶向節律異常相關疾病（如阿爾茨海默病、抑郁癥等）提供了潛在的干預新靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cub.2025.10.062

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