定時“挨餓”，身體更健康！《自然》：復旦團隊揭示禁食的新機制

間斷禁食是一類深受減肥人群喜愛的飲食方式，它需要執行者嚴格控制進食的時間，比如一天之中只在10小時、8小時的窗口內攝入食物。一些已有的研究數據顯示，堅持間斷禁食可以幫助調節血糖、血脂代謝，從而更有效地減輕體重。除此之外，間斷禁食也與多器官功能的改善相關。

過往研究表明，禁食24小時后，肌肉中就會出現線粒體自噬結構，這也與禁食的健康益處有關。但具體哪些分子在禁食狀態下介導了線粒體自噬仍是一個謎。

圖片來源：123RF

近日，復旦大學上海醫學院雷群英團隊在《自然》（

Nature

研究中，作者首先使用了一種模擬輕度饑餓的培養液處理細胞。他們發現細胞的線粒體質量下降了，但這并非因為線粒體生成減少，而是因為自噬機制被激活了。這一點與過去發現的結果類似。

然而，令研究者意外的是，AMPK 和 mTOR 這兩個公認的“細胞營養感知”通路并沒有產生顯著反應。這意味著，有一條全新的、不為人知的信號通路在暗中指揮。

通過質譜分析，研究團隊將目光鎖定在細胞質的乙酰輔酶A身上。

乙酰輔酶A是細胞代謝的核心樞紐，它連接著糖、脂肪和蛋白質的代謝。在經典的認知中，它主要通過作為蛋白質乙酰化的底物來影響細胞功能。然而，這項研究發現，在饑餓狀態下，那些發生線粒體自噬的細胞，細胞質內的乙酰輔酶A水平顯著下降了。

如果人為使用抑制劑降低細胞質乙酰輔酶A的水平，即使在不饑餓的情況下，也能成功誘導線粒體自噬；反過來，在饑餓時額外補充乙酸（能在細胞內轉化為乙酰輔酶A），那么饑餓誘導的線粒體自噬就會被有效遏制。

這表明，乙酰輔酶A的下降，是啟動線粒體自噬通路的關鍵信號指示。但細胞又是如何“讀取”這個信號的呢？

為了找到執行這一任務的受體，研究人員進行了一次大規模的基因篩選。在海量基因中，

NLRX1

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在NLRX1功能缺陷的細胞中，無論是通過饑餓還是藥物抑制乙酰輔酶A生成，都無法成功誘導線粒體自噬。在

NLRX1

分析實驗顯示，NLRX1蛋白的LRR結構域形成了一個特殊的“口袋”。乙酰輔酶A能夠直接插入這個“口袋”，與NLRX1特異性結合。當饑餓導致細胞質乙酰輔酶A水平下降時，已經結合的乙酰輔酶A從NLRX1上脫落。這會使NLRX1蛋白發生寡聚化，并后續啟動線粒體自噬。

這一發現不僅解釋了禁食益處的深層機制，也為癌癥治療提供新見解。例如，研究還發現癌細胞在接觸KRAS抑制劑時，能主動降低乙酰輔酶A的水平，從而激活了NLRX1介導的線粒體自噬。這相當于癌細胞在藥物攻擊下啟動的“自救程序”：通過清理線粒體，減少了活性氧等有害物質的產生，降低了氧化應激，從而頑強地存活下來。這一發現有望為KRAS突變腫瘤治療帶來新的啟示。

參考資料：

[1] Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y. et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x

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