Nature子刊：免疫細胞抗衰，可重啟代謝、運動能力，緩解炎癥

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本文重點摘要

今日分享一則免疫細胞抗衰的突破性研究案例。科學家發現，單次注射由CAR-T細胞組成的抗衰老療法可以延緩或逆轉衰老的特征，并可能在數年內繼續提供這些益處。

這種方法改善了年老機體的運動能力和代謝功能障礙，如葡萄糖耐量。

這項新研究的不同之處在于，它將CAR-T免疫細胞視為一種預防和治療與衰老相關變化的方法。

此外，這些細胞的持久性表明，即使是一次給藥也可能能夠治療與年齡有關的慢性疾病。基于這些突破性成果，研究人員正在尋找能讓機體更健康且活得更久的新方案。

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本期撰文：山東大學 Dr.ZHAO

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

在人類對抗衰老的漫長探索中，科學家們始終在尋找能夠延緩衰老、延長健康壽命的有效策略。

日前，一項發表于《自然·衰老》的重磅研究帶來了令人振奮的突破：通過基因工程改造的CAR-T細胞靶向清除體內積累的衰老細胞，不僅能顯著改善老年小鼠的代謝功能，甚至能在年輕時單次注射就實現長達15個月的持續保護效果。

這項由冷泉港實驗室和紀念斯隆凱特琳癌癥中心聯合開展的題為“Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction”的研究，為抗衰老醫學開辟了全新方向。

衰老細胞：被忽視的衰老推手

要理解這項突破的意義，我們首先要認識衰老細胞在機體老化中的關鍵作用。衰老細胞并非完全停止活動的"退休工人"，它們會持續分泌大量促炎因子和蛋白酶（即衰老相關分泌表型，SASP），在組織中形成慢性炎癥環境。這種微環境就像持續燃燒的暗火，逐漸破壞組織穩態，導致胰島素抵抗、肌肉萎縮、器官功能衰退等典型衰老癥狀。

（The Hallmarks of Aging doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.）

傳統抗衰老研究面臨兩大難題：一是如何精準識別衰老細胞，二是如何安全有效清除這些細胞。早期開發的senolytics（衰老細胞清除劑）小分子藥物雖然取得一定效果，但存在靶向性不足、需要反復給藥等局限。而CAR-T細胞療法的出現，為解決這些難題提供了全新思路。

科學家開發了針對衰老的特異性免疫細胞

CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法是癌癥免疫治療的重要突破。通過基因工程讓T細胞表達特異性抗原受體，這些T細胞能夠精準識別并消滅特定靶細胞。研究團隊創新性地將這一技術應用于衰老領域，成功開發出靶向uPAR蛋白的CAR-T細胞。

uPAR（尿激酶型纖溶酶原激活物受體）作為細胞表面標志物，在多種衰老細胞中顯著高表達。

通過對老年小鼠組織的單細胞測序分析，研究人員發現uPAR陽性細胞在肝臟、脂肪和胰腺中的比例隨年齡增長顯著升高，且與衰老特征高度重合。更重要的是，這些細胞不僅包括免疫系統的巨噬細胞，還涉及內皮細胞、前脂肪細胞等直接影響代謝的關鍵細胞類型。

動物實驗結果：單次注射，實現抗衰老的多重效果

在動物實驗中，老年小鼠（相當于人類70-80歲）接受單次uPAR CAR-T細胞注射后，展現出多方面的健康改善：

? 代謝功能年輕化：空腹血糖顯著降低，葡萄糖耐受性和胰島素敏感性明顯提升，胰腺β細胞功能恢復至年輕水平。

? 運動能力增強：治療組小鼠在跑步機測試中表現出更持久的運動耐力，肌肉組織衰老細胞清除效果尤為突出。

? 系統炎癥緩解：血液中促炎因子水平顯著下降，慢性炎癥狀態得到根本改善。

更令人驚喜的是，年輕小鼠（相當于人類25歲）在單次注射后，即使持續接受高脂飲食，仍能維持正常代謝水平。接受預防性治療的小鼠在持續高熱量飲食中，體重增幅顯著減少，血糖波動幅度明顯低于對照組。這種"免疫記憶"效應源于CAR-T細胞在體內的長期存活，當新的衰老細胞出現時，它們能快速激活并執行清除任務。

圖 1：uPAR CAR T 細胞可消除老齡小鼠體內的衰老細胞[1]。

新型抗衰老免疫細胞療法的安全性與作用機制

安全性是細胞療法的關鍵考量。研究顯示，uPAR CAR-T細胞在老年組織中表現出優異的安全性特征：血液指標、肝腎功能均保持正常，重要器官未見病理性損傷。這種選擇性源于CAR-T細胞對uPAR表達水平的精確識別——正常組織雖有基礎表達，但遠低于衰老細胞的表面密度。

通過單細胞測序追蹤，科學家揭示了CAR-T細胞的作用機制：治療組小鼠肝臟、脂肪組織和胰腺中的uPAR陽性細胞顯著減少，清除的衰老細胞類型具有組織特異性。在肝臟主要靶向衰老的內皮細胞和庫普弗細胞，在脂肪組織則重點清除功能失調的前脂肪細胞，在胰腺主要針對分泌功能退化的β細胞。

圖 2：uPAR CAR T 細胞在老年小鼠中的安全性[1]。

新技術催生新型抗衰模式：

年輕時儲存健康細胞，年老時定向清除衰老細胞

盡管研究成果令人鼓舞，從動物實驗到臨床應用仍需跨越多個障礙。首要任務是確認uPAR在人類衰老細胞中的普適性——現有數據顯示老年人血液中可溶性uPAR水平與衰老進程正相關，但組織特異性表達譜仍需完善。此外，老年個體可能存在的免疫衰老現象，可能影響CAR-T細胞的增殖效率。

研究團隊已著手開發第二代技術，通過整合p16INK4a等補充生物標志物提升靶向精度。同時探索凍存年輕時期T細胞的可行性，為個體化治療提供細胞來源。這些技術突破或將催生"年輕時儲存健康細胞，年老時定向清除衰老細胞"的新型抗衰模式。

小結

這項突破性研究不僅推進了衰老生物學的基礎認知，更展現了多學科交叉的創新力量。從癌癥治療到抗衰老應用的轉化，提示著生物醫學技術具有解決復雜衰老問題的潛力。隨著全球老齡化加劇，這種"一次治療，長期受益"的抗衰老策略具有重大社會價值。這項研究不僅為代謝性疾病、肌少癥等年齡相關疾病提供了全新治療思路，更重要的是揭示了免疫系統在衰老調控中的核心作用。隨著技術迭代，或許在不久的將來，定期接受抗衰老CAR-T治療將成為保持健康活力的常規醫療選擇，幫助人類突破自然壽命的極限，享受更高質量的長壽人生。

參考文獻

1. Amor, Corina et al. “Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction.” Nature aging vol. 4,3 (2024): 336-349. doi:10.1038/s43587-023-00560-5

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