壓力大情緒低落？氯胺酮如何快速起效？Errasti團(tuán)隊(duì)揭示其免疫調(diào)節(jié)緩解抑郁機(jī)制

氯胺酮已成為治療重度抑郁癥（MDD）的一種起效迅速且療效持久的新療法，尤其適用于對(duì)傳統(tǒng)治療無效的患者。然而，MDD的病因復(fù)雜，大量證據(jù)表明炎癥在其發(fā)生和持續(xù)中起重要作用。

基于此，2025年11月18日，布宜諾斯艾利斯大學(xué)Andrea Emilse Errasti研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“Ketamine reduces microglial activation and brain monocyte infiltration and promotes peripheral regulatory immune cells,relieving lipopolysaccharide (LPS)-induced depressive-like behavior in mice”揭示了氯胺酮可減輕小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化和腦內(nèi)單核細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)外周調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞，從而緩解脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的抑郁樣行為。

氯胺酮快速而持久的抗抑郁效果也可能源于其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。為探究氯胺酮的抗抑郁與抗炎效應(yīng)，作者采用脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣模型，通過懸尾實(shí)驗(yàn)和糖水偏好實(shí)驗(yàn)評(píng)估抑郁樣行為并利用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)血液、脾臟和腦組織進(jìn)行免疫表型分析。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮能有效緩解脂多糖引起的抑郁樣行為（如絕望和快感缺失）。這種改善伴隨著明顯的抗炎效應(yīng)：外周促炎中性粒細(xì)胞減少、抗炎單核細(xì)胞增多；進(jìn)入大腦的單核細(xì)胞減少，小膠質(zhì)細(xì)胞活化被抑制。在脾臟中，氯胺酮還削弱了急性T細(xì)胞反應(yīng)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，氯胺酮的抗抑郁作用與其抗炎效果緊密相關(guān)，甚至可能互為因果，這一過程涉及NMDA受體和mTOR信號(hào)通路。

圖一 氯胺酮可緩解脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為

為研究氯胺酮的抗抑郁作用及其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，作者采用了LPS介導(dǎo)的炎癥性抑郁樣行為小鼠模型。

與對(duì)照組相比，注射LPS的雄性C57BL/6J小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）和糖水偏好實(shí)驗(yàn)（SPT）兩項(xiàng)行為測(cè)試中均表現(xiàn)出抑郁樣行為。在懸尾實(shí)驗(yàn)中，LPS處理組小鼠的不動(dòng)時(shí)間顯著長(zhǎng)于溶劑對(duì)照組；而在LPS注射24小時(shí)后給予氯胺酮的小鼠，其活動(dòng)明顯增加，顯著優(yōu)于僅接受LPS處理的組別。此外，在糖水偏好實(shí)驗(yàn)中，LPS處理組小鼠在檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的蔗糖攝入量顯著低于對(duì)照組。這些結(jié)果表明，氯胺酮治療可有效減輕LPS誘導(dǎo)的抑郁樣行為。

圖二 氯胺酮抑制炎癥粒細(xì)胞

通過對(duì)外周血直接染色并進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析，作者評(píng)估了LPS處理小鼠髓系細(xì)胞在循環(huán)中的變化。

與溶劑對(duì)照組相比，LPS處理小鼠的Ly6G陽性、MHC-II陰性粒細(xì)胞以及Ly6G陰性、MHC-II陰性或弱陽性、CD11b陽性髓系細(xì)胞均顯著增加。有趣的是，氯胺酮治療顯著降低了Ly6G陽性、MHC-II陰性粒細(xì)胞水平，但對(duì)Ly6G陰性、MHC-II陰性或弱陽性、CD11b陽性髓系細(xì)胞僅表現(xiàn)出下降趨勢(shì)。

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進(jìn)一步根據(jù)單核細(xì)胞標(biāo)志物L(fēng)y6C對(duì)CD11b陽性細(xì)胞進(jìn)行分群，可將其分為三個(gè)亞群：Ly6C高表達(dá)、Ly6C中等表達(dá)和Ly6C陰性。在這三個(gè)亞群中，作者發(fā)現(xiàn)，與LPS處理組及非炎癥對(duì)照組相比，接受高劑量氯胺酮治療的LPS小鼠其CD11b陽性、Ly6C陰性亞群顯著增加。而其他兩個(gè)亞群（CD11b陽性、Ly6C高表達(dá)和CD11b陽性、Ly6C中等表達(dá)）未見顯著變化。

綜上所述，氯胺酮可抑制粒細(xì)胞反應(yīng)并促進(jìn)一種Ly6G陰性、CD11b陽性、Ly6C陰性的單核細(xì)胞擴(kuò)增。

圖三 氯胺酮調(diào)節(jié)脾臟T細(xì)胞：減少異常淋巴細(xì)胞，促進(jìn)抗炎性T細(xì)胞

為探究LPS誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠次級(jí)淋巴器官中T淋巴細(xì)胞群體的變化，作者對(duì)脾臟進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)分析。

與對(duì)照組相比，LPS抑郁樣小鼠的CD4/CD8比值降低，同時(shí)CD3陽性、CD4陰性、CD8陰性的雙陰性T淋巴細(xì)胞比例顯著升高。氯胺酮治療雖未改變CD4/CD8比值，但有降低雙陰性T細(xì)胞的趨勢(shì)。

為進(jìn)一步分析LPS抑郁樣模型中CD4 T細(xì)胞的活化狀態(tài)，檢測(cè)了CD69和TIM-3標(biāo)志物。已有大量證據(jù)表明，表達(dá)CD69和TIM-3的CD4陽性T細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能。有趣的是，在分析CD4陽性、CD69陽性、TIM-3陽性的雙陽性細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩種劑量的氯胺酮均能顯著增加LPS抑郁樣小鼠中這一CD4細(xì)胞亞群的比例。

圖四 雷帕霉素可逆轉(zhuǎn)氯胺酮在炎癥性抑郁模型中的行為學(xué)效益

氯胺酮治療在LPS誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中緩解了抑郁樣行為，并減輕了促炎性細(xì)胞免疫反應(yīng)。

為闡明氯胺酮、NMDA受體信號(hào)、mTOR激活與行為及免疫變化之間的關(guān)系，作者使用了另一種強(qiáng)效的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑MK-801以及mTOR抑制劑雷帕霉素以阻斷這一關(guān)鍵的下游信號(hào)通路。在懸尾實(shí)驗(yàn)中，MK-801并未改變氯胺酮的抗抑郁效果；但在糖水偏好實(shí)驗(yàn)中觀察到一定的疊加效應(yīng)。相比之下，雷帕霉素顯著抑制了氯胺酮的保護(hù)作用。單獨(dú)使用雷帕霉素對(duì)行為測(cè)試無明顯影響，而MK-801在LPS處理小鼠中表現(xiàn)出一定作用。

更值得注意的是，雷帕霉素還逆轉(zhuǎn)了氯胺酮對(duì)外周循環(huán)中CD11b陽性、Ly6C陰性單核細(xì)胞亞群的免疫調(diào)節(jié)作用，并在一定程度上逆轉(zhuǎn)了其對(duì)Ly6G陽性、MHC-II陰性粒細(xì)胞的影響。尤為重要的是，雷帕霉素逆轉(zhuǎn)了氯胺酮對(duì)活化小膠質(zhì)細(xì)胞（CD45低表達(dá)、CD11b高表達(dá)）比例的調(diào)控作用，并干擾了CD45高表達(dá)、Ly6G陰性、Ly6C高表達(dá)單核細(xì)胞向腦內(nèi)的遷移。

然而，在脾臟這一外周免疫器官中，雷帕霉素并未影響氯胺酮所促進(jìn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4陽性、CD69陽性、TIM-3陽性）和CD206陽性M2型巨噬細(xì)胞。同樣，MK-801和雷帕霉素對(duì)LPS處理小鼠本身也無直接作用。這些結(jié)果共同表明，氯胺酮的部分免疫調(diào)節(jié)作用依賴于mTOR信號(hào)通路，提示該通路在其抗抑郁和抗炎機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總結(jié)

該研究為氯胺酮快速抗抑郁作用提供了新的證據(jù)，揭示了其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制與已知的谷氨酸受體作用可能相互拮抗、共同參與這一過程。氯胺酮通過抑制神經(jīng)炎癥并重塑外周與中樞的免疫細(xì)胞平衡發(fā)揮其抗抑郁作用，尤其適用于炎癥相關(guān)的抑郁癥。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03338-w

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