下一代ADC捅破天

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聚焦高成長公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

最近有個新聞其實很吸引人眼球。2025年11月19日，ADC生物技術(shù)公司Lifordi Immunotherapeutics宣布完成新一輪的4200萬美元戰(zhàn)略融資。融資資金主要用于腫瘤之外ADC——LFD-200，其靶向VISTA，是新興靶點中最有競爭力的靶點之一（無論是癌癥還是自免）。

而更早之前，ABBV-773也曾在舞臺上走紅過很長時間；國內(nèi)方面，ADC龍頭之一映恩生物正在鉚足了勁造DB-2304，也是一款用于自免的ADC藥物。

筆者認(rèn)為在這種情況之下，ADC藥物治療或許是未來一個非常重要的潛在趨勢，我們必須重視起來。今天筆者主要用ABBV-773的研發(fā)路程來撰文，希望給后來者帶來一定幫助。

01

先行者ABBV-773的誕生

誕生過自免藥王修美樂的MNC艾伯維成了這場時代競爭中的先行者，ABBV-773也是首個進(jìn)入臨床試驗的抗炎ADC。該藥物具體的制備和篩選過程可以參考ACS期刊上發(fā)表的文章《Discovery of ABBV-3373,an Anti-TNF Glucocorticoid Receptor Modulator Immunology Antibody Drug Conjugate》，文獻(xiàn)讓人不忍卒讀，確實把篩選過程寫的非常詳細(xì)。

這里我們之前對載荷的篩選過程就不詳述，就說一點linker上的收獲：馬來酰亞胺環(huán)的水解作用可穩(wěn)定藥物連接體與抗體的結(jié)合，使其不再易通過逆向邁克爾反應(yīng)發(fā)生解偶聯(lián)。這一機制與直接作用相結(jié)合 通過酰胺鍵將二肽連接子附著于載藥分子的苯胺基上，可形成穩(wěn)定的ADC。該穩(wěn)定性已在食蟹猴模型中得到驗證，且在2周內(nèi)未觀察到DAR的變化。

這里我們重點提后面體內(nèi)模型的篩選：小鼠腹部用異硫氰酸熒光素（FITC）致敏，6天后用 FITC 耳內(nèi)激發(fā)，導(dǎo)致耳部腫脹增加。在FITC 致敏前給予10 mg/kg或3 mg/kg的候選ADC藥物治療一次，以評估ADC藥物對耳部腫脹的影響。所有候選ADC分子均抑制了耳部腫脹。并且兩種測試劑量下均觀察到后線ADC分子之間的療效差異不算明顯。

除此之外，還要評估ADC的安全性，即對體內(nèi)激素的影響。為評估ADC對皮質(zhì)酮和P1NP的影響，小鼠在ADC給藥后72小時接受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激，30分鐘后采集血漿以檢測皮質(zhì)酮，雄酮與P1NP水平。與對炎癥的影響不同（在各ADC分子組中觀察到的差異性較?。恍┖蜻x分子顯示出對皮質(zhì)類固醇的影響較弱，一些則較強，從下面的數(shù)字中我們也能看到較大差距。在測試劑量下未檢測到P1NP--這表明這些ADC可能具有更寬的治療窗口。

之后試驗被推進(jìn)至評估ADC候選分子在慢性炎癥環(huán)境中的抗炎作用，于是多種ADCs推進(jìn)至小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（mCIA）模型中，該模型基本復(fù)刻了人類RA（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）適應(yīng)癥的多種病理學(xué)特征。選了122，129和131還有126，其中前三種藥物對炎癥腫脹抑制性好而且對激素影響極小，但126就表現(xiàn)出了一定的對激素的抑制作用——對P1NP的影響程度中等，但仍顯著抑制皮質(zhì)酮。

最后療效上，122和129表現(xiàn)出療效劑量依賴性下降，而126和131在兩種劑量下均顯示出相似的足腫脹抑制效果。

在mCIA模型中，單次給藥后所有四種ADC的足部腫脹減輕效果均持續(xù)超過30天。且所有ADCs的療效均顯著優(yōu)于母體單克隆抗體（阿達(dá)木單抗）。

我們可以看到最后入選的是122和121兩個分子，兩個分子各自在高劑量下療效類似，但是應(yīng)該是考慮到對激素的影響，122對激素影響較小，因此選擇了122。用了122這個分子來制備人抗，也就是后面我們熟知的——ABBV-3373。

02

ABBV-3373的臨床試驗

終于來到了臨床實驗的環(huán)節(jié)。首先是臨床I期試驗，在成年人中的安全性和耐受性。

總體而言，ABBV-3373的皮下和靜脈給藥藥代動力學(xué)特征均與抗體相似，所有組的Cmax和AUC均隨劑量增加而升高，且藥物暴露持續(xù)時間較長。ABBV-3373和TAb 的藥代動力學(xué)特征總體相似，皮下給藥后約3天達(dá)到Tmax，隨后呈明顯的單指數(shù)下降，半衰期約為2至8天。靜脈給藥后，ABBV-3373的血清濃度下降，初始階段下降速度較快，符合靜脈給藥的典型特征，隨后進(jìn)入與300 mg 皮下給藥組相似的較慢消除階段，半衰期約為4至12天。

未結(jié)合的有效載荷濃度比ABBV-3373低幾個數(shù)量級。值得注意的是，皮下注射后有效載荷的暴露量似乎與劑量成正比，但靜脈注射后則偏離劑量比例關(guān)系。與ABBV-3373不同，相同劑量水平下，皮下注射后的有效載荷暴露量高于靜脈注射。

總體而言，ABBV-3373與裸抗體阿達(dá)木單抗的藥代動力學(xué)比較顯示，與阿達(dá)木單抗相比，ABBV-3373具有更快的全身清除率和更短的平均半衰期。單次皮下注射后，ABBV-3373的平均清除率和半衰期分別高達(dá)79.3 mL/h 和7.4天，而阿達(dá)木單抗單次皮下注射后的平均清除率和半衰期分別為20.0 mL/h 和20天。差異可歸因于藥物偶聯(lián)對抗體骨架的影響（例如，親水性降低），并且與其他ADC藥物的觀察結(jié)果一致。

最后安全性上，除900 mg靜脈注射劑量下出現(xiàn)短暫的血清皮質(zhì)醇水平下降外，對血清皮質(zhì)醇水平無明顯影響。

然后臨床IIa期試驗。接受甲氨蝶呤背景治療的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者分別接受以下治療：每隔一周靜脈注射 ABBV-3373 100 mg，持續(xù)12周，隨后接受安慰劑治療 12 周；或每隔一周皮下注射阿達(dá)木單抗80 mg，持續(xù)24周。主要終點為第12周時28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28-CRP）較基線的變化。

如圖所示，雖然ABBV-3373（-2.65）顯著優(yōu)于安慰劑，并且顯著優(yōu)于歷史上阿達(dá)木單抗的數(shù)據(jù)（-2.13），p=0.022。但是可以看到，該試驗下，ABBV-3373和試驗中阿達(dá)木單抗的數(shù)據(jù)差別不是很大。并且在次要終點上該藥和阿達(dá)木單抗大部分指標(biāo)也療效相似。

（圖片來源：https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42415）

安全性方面，總體來看應(yīng)該來說ABBV-3373數(shù)據(jù)要好很多，積極對照階段（第 0-12 周），ABBV-3373 治療組患者的治療期間出現(xiàn)的TEAE總體發(fā)生率 (35.5%) 低于試驗中的阿達(dá)木單抗組 (70.6%)。4例接受 ABBV-3373 治療的患者報告了嚴(yán)重不良事件 (SAE)（非心臟性胸痛、肺炎、上呼吸道感染和過敏性休克）。其中2例嚴(yán)重感染為中度，被認(rèn)為與研究藥物無合理關(guān)聯(lián)，并在9-12天內(nèi)痊愈。

但是，第24周時分別有40.0%（n = 12）和17.6%（n = 3）的患者檢測到治療期間出現(xiàn)的抗藥抗體。接受ABBV-3373治療的患者中，有一位在第12周出現(xiàn)治療期間出現(xiàn)的抗藥抗體，該患者的抗藥抗體滴度較高（>100），并在第4周給藥后發(fā)生過敏性休克，之后永久停用該藥物。

我們現(xiàn)在推測來看，大概是因為發(fā)生該不良反應(yīng)事件，該療法在2020年就終止，著實令人惋惜。

03

自免ADC的未來

但是2025年8月，艾伯維帶來了一款新的糖皮質(zhì)激素為載荷的ADC。其主要靶向CD19，但是治療的不是自免，而是B細(xì)胞淋巴瘤。其旨在降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)毒性，同時具有三種不同的作用機制（MOA）以提高治療效果：（1）抗體介導(dǎo)遞送糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）有效載荷以激活細(xì)胞凋亡；（2）抑制CD19信號通路；（3）通過抗體骨架的去巖藻糖基化增強Fc片段介導(dǎo)的效應(yīng)功能。

ABBV-319在體外對多種惡性B細(xì)胞系以及體內(nèi)細(xì)胞系來源的異種移植模型和患者來源的異種移植模型（PDX）均表現(xiàn)出強效的GRM驅(qū)動的抗腫瘤活性。

除此之外，正如文章開頭所述，或許VISTA會是自免ADC未來的一個不錯的靶點，VISTA 獨特的生物學(xué)特性，例如其快速內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)積累，使其成為 ADC 療法的理想選擇。Lifordi 的主要ADC候選藥物L(fēng)FD-200的臨床前研究表明，該藥物具有血清半衰期短、免疫細(xì)胞內(nèi)停留時間長以及能夠在這些細(xì)胞內(nèi)長期發(fā)揮免疫抑制功能，且不會產(chǎn)生全身給藥相關(guān)的毒性。

目前，其治療RA的臨床I期試驗正在進(jìn)行。這項雙盲、隨機、單次/多次給藥（SAD/MAD）I期臨床試驗計劃在美國以外的七個研究中心招募176名受試者。該研究將評估皮下注射LFD-200的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。

這項I期臨床試驗是基于此前在美國風(fēng)濕病學(xué)會 (ACR) 上公布的結(jié)果進(jìn)行的，結(jié)果顯示LFD-200 能夠在非人靈長類動物 (NHP) 的免疫細(xì)胞中實現(xiàn)至少7天的持續(xù)糖皮質(zhì)激素 (GC) 暴露。該候選藥物在13周的臨床相關(guān)劑量給藥后，還能抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，且未觀察到毒性反應(yīng)。

國內(nèi)方面不必多說，映恩生物在這個方面專門搭建了自己的平臺——DIMAC。DIMAC提供了系統(tǒng)性暴露更低、療效更強及安全性更好的靶向治療方案以重塑自身免疫性疾病的治療。DIMAC平臺開發(fā)的分子在臨床前研究中展現(xiàn)了有效及廣泛的抗炎活性，藥物作用時間長、穩(wěn)定性高及系統(tǒng)性暴露低，有望為慢性自身免疫性疾病患者提供更低副作用、更有效的治療方案。

目前，其主打管線DB-2304靶向BDCA2，已經(jīng)進(jìn)入了臨床I期階段。

結(jié)語：無論怎么說，ABBV-3373這款A(yù)DC的失敗為我們提供了非常寶貴的經(jīng)驗，例如它的療效其實和阿達(dá)木單抗差距其實不是很大，例如它導(dǎo)致了一例患者的重度過敏反應(yīng)，但它仍然為后來者開創(chuàng)了一條新的路，一條降低炎癥治療副反應(yīng)的新路。

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