NF1基因檢測陰性≠沒病！一個14歲女孩的誤診與“翻盤”之路

*僅供醫學專業人士閱讀參考

從臨床案例走進罕見病的診治實踐。

引入

14歲女童，出生即見面頸部“牛奶咖啡斑”+側臀部軟組織腫塊。卻因為外院全外顯子測序“NF1突變陰性”，按“血管瘤”觀察2年。腫瘤突發感染、脊髓壓迫，經MDT終確診Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）-叢狀神經纖維瘤。術后聯合MEK抑制劑治療，8個月體積縮小42%。以下復盤診療節點與文獻對照，供同道參考。

注：此病例為真實病例，已獲得患者授權使用，個人信息已作保護處理（已確認）。

從臨床表現入手NF1診斷：基因檢測陰性≠沒病

患兒2009年8月足月順產。出生后即見右側臀部軟組織腫塊，同期面頸部出現褐色斑疹，隨年齡增長逐漸增多。2020年6月體檢發現脊柱側彎，于2022年8月14日在深圳行“脊柱側彎后路矯形植骨融合內固定術”，術后恢復良好；2022年外院基因檢測未見明確致病突變，故未予特殊處理。

▌出生時臨床表現符合NF1“7選2”標準，但因為基因檢測陰性被誤診

該患兒出生即發現右臀部軟組織腫塊及面頸部褐色斑疹（即“咖啡牛奶斑”），該病變是NF1的特征性病變，但在當時并未引起家長和醫生重視，錯過了第一個正確診斷的時間點。患兒13歲（2022年）時，因脊柱側彎接受外院后路矯形植骨融合內固定術；事實上，此時患兒可能已經初步符合2021年首個NF1診斷的德爾菲共識中NF1的診斷標準（表1）[1,2]。當時的臨床醫生也考慮到這一可能性，并進行了基因篩查，但基因檢測報告NF1突變陰性，使臨床醫生放松了警惕，未結合體表多發咖啡斑及臀部腫塊進行系統評估，導致該患者再次錯過正確診斷的機會。

結合現行診斷標準可以看出，NF1的診斷不應依賴于基因檢測結果——基因檢測陽性并不是NF1診斷的金標準，而是癥狀學診斷的良好補充。

表1：2021年國際共識中的NF1診斷標準[1]

▌影像學+術后病理活檢確診叢狀神經纖維瘤（PN）

2024年4月28日，患兒右臀部瘤體突發紅腫、疼痛伴發熱，當地予氨曲南靜滴2天后改頭孢曲松鈉，用藥當日出現蕁麻疹樣皮疹，立即停藥并予口服抗過敏藥后緩解。5月2日疼痛加劇，遂于上海兒童醫學中心普外科就診，予夫西地酸外涂及靜脈抗炎后疼痛稍緩，5月5日正式收入普外科。

入院影像學檢查顯示，患兒右側臀部脂肪層明顯增厚，見大片異常信號影，范圍約197.5*98.9*260.7mm，T1WI稍低信號、T2WI高信號，局部ADC呈低信號，增強后可見強化，邊界不清，考慮叢狀神經纖維瘤（PN）伴局部感染可能。右側腹股溝淋巴結稍大。左側臀部皮下脂肪層增厚伴異常信號（圖1）。

圖1 MRI顯示患兒左側臀部皮下脂肪層增厚伴異常信號

影像學在診斷PN與NF1的過程中扮演著重要的角色，常規檢查序列包括平掃T1WI、T2WI、彌散加權序列（DWI）和增強T1WI序列。與肌肉信號相比，PN在T1WI序列上呈等或稍低信號；在T2WI序列上呈高信號，且信號多不均勻，部分PN可呈現“靶征”——在T2WI序列上表現為邊緣高信號、中央稍低信號[3]。本例患兒采用右大腿MRI增強（T1WI/T2WI序列）掃描，符合PN影像學特征。但需要注意的是，組織病理學診斷目前仍是診斷PN的金標準[3]。

表2：PN的組織病理學診斷[3]

▌MDT團隊鎖定NF1及PN的診斷

5月8日，患者在全麻下行“右臀部PN減瘤術”，術后病理確認為PN。結合影像學和病理學PN診斷、多發散在的咖啡牛奶斑、脊柱側彎病史，經多學科團隊（MDT）討論，患者初次獲得正確診斷——NF1-PN（圖2）。

圖2 本例NF1-PN患兒診療流程

▌治療NF1合并PN，靶向治療提供新選擇

除了正確診斷外，PN的治療也是NF-1診療過程中的重要挑戰。一方面，PN嚴重影響患者的外貌、情緒、生長發育和生活質量[11]，另一方面，手術切除往往不能適用于所有患者，且其應用受到多重因素的限制，必須根據瘤體的大小、位置、生長速度、影像學特征以及患者整體健康狀況進行個體化評估和決策[11]。因此，NF-1以及PN的治療和管理依賴于MDT團隊的良性合作。

MEK抑制劑可通過抑制失調的MAPK通路發揮作用，已成為NF1患者的重要藥物治療選擇[11]。既往數據表明，MEK抑制劑司美替尼在縮小PN體積、改善患者生活質量方面療效及安全性良好[12-13]。在本例患者中，手術治療聯合司美替尼也取得了良好療效。此外我國獲批NF1-PN適應癥的另一款MEK抑制劑，蘆沃美替尼的Ⅱ期藥物臨床試驗顯示其在治療無法手術或不能通過手術獲得理想治療效果的PN患者時療效確切且安全性良好[14]。

行右臀部PN減瘤術后，患兒臀部腫塊縮小，但排便困難、疼痛等癥狀依然存在，影響生活，遂決定于術后加用MEK抑制劑進行靶向藥物治療。術后21天，患兒開始接受司美替尼35 mg早晚各一次方案治療，并進行規律隨訪。

• 用藥1個月后復查，患兒創口愈合良好（圖3），臀部PN未復發；面部出現輕至中度痤瘡（1-2 級），予阿達帕林聯合夫西地酸外涂并加強清潔保濕后好轉。

圖3

• 使用靶向藥物治療8個月后隨訪，患兒臀部瘤體進一步縮小，咖啡斑變淡、皮疹減輕（圖4）。

圖4

病例討論與分析

▌為何明明是基因病，基因診斷卻“失靈”了？

NF1是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病[3]，但從這一病例的曲折的診斷過程中不難看出，過分依賴NF1基因診斷，可能會誤導臨床判斷。結合現有資料，以下原因可能導致NF1基因檢測假陰性：

1）不同基因檢測技術敏感性不同

當前，NF1基因檢測方法主要包括：結合RNA（cDNA）、DNA（gDNA）、拷貝數變異等多種檢測方法、單一gDNA序列分析[如我國主流檢測方案全外顯子檢測（WES），圖3]、拷貝數分析（多重連接探針擴增技術，MLPA）和染色體微陣列分析（CMA）[4,5,6]。其中，結合RNA（cDNA）、DNA、拷貝數變異等多種檢測方法敏感性最高，可達到95%以上[2]，而WES的敏感性僅有60%~90%[2]。

圖3 基因檢測方法對比

2）當前技術難以覆蓋其全部突變

2024年，一項采用新一代測序（NGS）技術針對NF1外顯子和內含子/外顯子邊界進行單核苷酸變異（SNV）、并采用NF1多重連接依賴性探針擴增（MLPA）分析進行拷貝數變異（CNV）的研究顯示，這一檢測方案僅識別出58%的NF1患者，38%的基因檢測陰性患者符合臨床NF1診斷[7]。表明當前檢測體系下，NF1基因檢測仍有較高假陰性率。總結既往研究結果，NF1基因體積過大、突變位置多且易出現嵌合體突變，是基因檢測假陰性的可能原因（表3）。

表3：導致基因檢測假陰性的原因[7-10]

▌在NF1診斷中，基因檢測到底有多少參考價值？

盡管基因檢測存在假陰性率較高的問題，但它仍是NF1診斷的重要輔助工具，尤其針對年齡較小、只有咖啡牛奶斑、 皮褶雀斑卻無其他臨床標準的患者，基因檢測有助于進一步明確NF1診斷[5]。如果患者存在高度提示NF1診斷的臨床表現，但初篩未檢測到NF1突變，可考慮聯合cDNA、gDNA以及MLPA以提高檢出率[4]。此外，經由基因檢測檢出的不同的基因突變表型與疾病表型之間存在相關性，有利于進一步指導個體化治療（表4）[4]。

表4 NF-1突變與臨床表現潛在聯系[4]

專家點評

綜合這個病例來看，能夠看出NF1是一種復雜的遺傳性疾病，其診斷和治療一直是臨床的難點。NF1基因檢測是診斷NF1的關鍵手段之一，但NF1基因體積大、結構復雜，突變類型多樣且無明顯熱點區域，導致現有檢測方法敏感性不足，進一步導致部分患者盡管臨床表現典型，卻可能因基因檢測陰性而被漏診或誤診。因此，臨床醫生在面對NF1疑似患者時，不能單純依賴基因檢測結果，而應綜合考慮患者的臨床表現、家族史等多方面因素，必要時采用多種檢測方法聯合以提高診斷準確性。

對于NF1 - PN患者，尤其是腫瘤體積巨大、嚴重影響生活質量的患者，單純減瘤手術往往難以滿足治療需求。如本病例中，患兒的右臀部PN體積巨大，且伴有感染風險，通過減瘤手術顯著縮小了瘤體，但并未完全緩解壓迫癥狀。此時，合理使用具有明確縮小PN體積證據的治療藥物（如MEK抑制劑）就十分重要。值得注意的是，對于合并PN的NF1患者，減瘤術后仍需密切隨訪，監測腫瘤的復發情況，并根據患者的具體情況及時調整治療方案。

專家簡介

顧 松 教授

• 主任醫師，外科學博士，碩士研究生導師，專利管理工程師
  

• 上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心（國家兒童醫學中心）國際診療部副主任
  

• 中華醫學會，小兒外科分會兒童腫瘤學組 委員
  

• 中國抗癌協會， 兒童腫瘤專業委員會 委員
  

• 中國罕見病聯盟，神經纖維瘤病專委會 委員
  

• 中國兒童血管瘤及血管畸形聯盟 常務委員
  

• 中國研究型醫院學會，兒童腫瘤專委會 委員
  

• 美國芝加哥大學，高級訪問學者（2009.7-2010.6）
  

• 《中國癌癥雜志》第五屆編委會 常務青年編委
  

• 《Frontiers in Oncology》《Future Science OA》特約審稿人
  

• 參與制定：中國腫瘤整合診治指南（CACA）等指南/共識 5項
  

• 發表論著：第一作者/通訊作者發表SCI收錄論著 29 篇
  

• 參與主譯、編寫和翻譯完成小兒外科學術著作12 部
  

• 授權發明專利 4 項，實用新型 34 項，成果轉化 3 項
  

• 2016年獲上海市第28屆優秀發明選拔賽 金獎（排名1）
  

• 2020年獲華夏醫學科技獎 二等獎（排名2）
  

• 2023年獲上海市抗癌科技獎 二等獎（排名3）

調研問題：

參考文獻：

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本文撰稿專家：顧松教授

審批編碼：CN-169803，過期日期：2026年02月17日
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