新一代偶聯藥物：小分子、多肽等多元化配體引領靶向治療新浪潮

編者按：隨著精準醫學的發展，如何將治療藥物高效、特異性遞送至病灶組織已成為新藥研發的重要課題。通過將靶向配體與治療性載荷偶聯，臨床實踐已探索出一類兼具安全性與療效的策略。除單克隆抗體外，小分子、多肽、寡核苷酸等分子也可作為靶向配體，實現藥物的精準遞送。然而，這類偶聯策略在提升靶向性的同時，也面臨復雜的化學合成挑戰。藥明康德在化學業務上的豐富經驗為開發這類新一代療法打下堅實的基礎。公司旗下WuXi TIDES全面的平臺能力可為復雜的偶聯藥物提供一體化解決方案。

偶聯藥物通常由三部分構成：可特異性識別靶點的配體、具有治療活性的有效載荷，以及連接兩者的連接子。配體能夠與靶細胞表面高表達的受體結合，進而觸發受體介導的內吞作用，從而高效地將藥物遞送至細胞內。相較于傳統的被動靶向或全身性給藥，偶聯策略可在分子層面實現藥物“導航”，既有望增強療效，也有望顯著降低毒性。

目前，全球已有近20款抗體偶聯藥物（ADC）獲批上市。值得注意的是，除ADC外，近年來以小分子、多肽或寡核苷酸作為靶向配體的新一代偶聯藥物也發展迅速，其搭載的有效載荷也日趨多樣，涵蓋傳統細胞毒性化合物、放射性同位素以及寡核苷酸等創新治療模式。

例如，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）作為一種天然糖類結構，可特異性結合肝細胞表面豐富表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），被廣泛應用于肝臟靶向遞送。在siRNA和反義寡核苷酸（ASO）藥物中，這一偶聯策略在遞送效率和組織靶向性方面表現尤為突出，目前已有多款GalNAc偶聯寡核苷酸藥物獲FDA批準，它們可以通過皮下注射實現高效肝細胞富集，在提升療效的同時降低了用藥劑量，且安全性良好。

▲不同偶聯藥物類型（圖片來源：參考資料[1]）

多肽則憑借分子量小、組織穿透能力強以及易于化學合成等優勢，成為新一代偶聯藥物的理想配體。它們通過靶向腫瘤中過表達的整合素、生長抑素受體（SSTR）或促性腺激素釋放激素受體（LHRH）等受體，實現對癌細胞的精準打擊。例如，諾華的Lutathera（177Lu-dotatate）是一款多肽偶聯放射性藥物，通過靶向SSTR遞送核素，用于治療神經內分泌腫瘤。此外，在在研管線中，ITM Isotope Technologies的177Lu-edotreotide在胃腸胰神經內分泌腫瘤的3期臨床試驗中已達到主要終點并遞交新藥申請（NDA）。Bicycle Therapeutics致力于開發雙環肽療法，其多款靶向nectin-4和EphA2等的雙環肽偶聯藥物，以遞送細胞毒性或放射性藥物，多項療法已進入臨床階段。

在寡核苷酸藥物遞送領域，多肽同樣展現出重要潛力。例如，Bicycle公司已與Ionis Pharmaceuticals正合作開發靶向轉鐵蛋白受體的雙環肽，旨在將ASO藥物高效遞送至肌肉及中樞神經系統，從而提升療效與組織特異性。

除了小分子和多肽外，適配體作為一類由單鏈DNA或RNA構成的高親和力配體，也顯示出廣闊前景。其具備三維結構，能特異性與靶點結合，被譽為“化學抗體”。適配體具有分子量小、結構可控、免疫原性低等特點，適合用于構建靶向偶聯藥物。目前，已有兩款適配體藥物獲得FDA批準用于治療年齡相關性黃斑變性。此外，多個適配體偶聯抗癌藥物正在臨床開發中，致力于提升細胞毒性藥物的腫瘤特異性遞送效率，并拓展其在寡核苷酸或納米結構精準遞送方面的應用潛力。

一體化CRDMO平臺，賦能偶聯藥物開發

為滿足全球合作伙伴在新一代偶聯藥物研發和生產的需求，藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了一體化的CRDMO平臺，為合作伙伴開發寡核苷酸、多肽藥物及相關化學偶聯物（TIDES藥物）提供高效、靈活和高質量解決方案。

在多肽偶聯藥物開發方面，其全面的多肽平臺結合了小分子化學能力，支持多肽-毒素、多肽-金屬、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶聯藥物等偶聯藥物的開發。該平臺同樣可以為復雜的寡核苷酸偶聯藥物提供一站式解決方案，支持從藥物發現到CMC開發再到商業化?產。平臺能力支持寡核苷酸與GalNAc、多肽、適配體、脂質、藥物和其它定制小分子的偶聯。而且，WuXi TIDES的一體化平臺讓多個團隊能夠并行攻關，密切合作，顯著提高項目推進速度。

偶聯藥物為新藥研發帶來了全新思路。豐富的配體與載荷選擇不僅提升了組織特異性，還拓展了藥物類型與適應癥的邊界。未來，藥明康德旗下WuXi TIDES將繼續依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，支持合作伙伴推進包括多肽偶聯藥物、寡核苷酸偶聯藥物在內的多類偶聯藥物研發，助力前沿科技轉化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] Guo et al., (2024). Advances in peptide-based drug delivery systems. Heliyon, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e26009

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「醫藥觀瀾」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。