中位總生存期翻倍！創新藥如何為第二大“血癌”患者帶來生存曙光？

編者按：多發性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細胞腫瘤，在全球多個國家和地區的血液系統惡性腫瘤中發病率位居第二。在相當長的一段時期內，MM缺乏有效治療手段。隨著近幾十年來各類創新療法的涌現，MM患者的中位總生存期已延長至8~10年，相比于上世紀80年代實現了翻倍增長。作為創新的賦能者，藥明康德在25年發展歷程中，見證了包括MM在內的各類癌癥創新療法從實驗室到臨床應用的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速創新療法的研發進程，造福病患。

MM的特征是惡性漿細胞在骨髓中異常增殖和積聚，不僅擠壓正常造血細胞，還會導致骨質破壞、骨密度降低及骨折風險增加；同時，這些異常漿細胞分泌大量異常的免疫球蛋白片段，進而引起腎功能損害并削弱患者免疫功能。

在相當長的一段時期內，MM缺乏有效治療手段。20世紀50年代，患者的中位總生存期僅為6個月左右。這一困境直到20世紀60年代才被打破——隨著化療藥物美法侖（melphalan）的問世及其后續聯合療法的應用，MM的現代治療進程正式開啟。至80年代，采用大劑量美法侖化療聯合自體干細胞移植（ASCT）的治療方案，將患者的中位無進展生存期延長至4~5年，成為當時的一線標準療法。然而，即便取得這一進展，幾乎所有患者最終仍面臨復發，MM的治療依然存在嚴峻挑戰。

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分子膠破局MM治療

進入21世紀，沙利度胺登上了MM的治療舞臺。這一重要臨床突破的源頭可追溯至1970年代：哈佛醫學院Judah Folkman教授提出“通過抑制血管生成抗擊癌癥”的假說，為后續研究奠定了基礎。1994年，同一實驗室的Robert D'Amato博士偶然發現沙利度胺具有顯著的血管生成抑制作用，并在動物實驗中驗證了其抑制腫瘤生長的效果。

隨著機制研究的深入，沙利度胺在腫瘤治療中的臨床試驗逐步展開，部分研究將其與抗炎藥地塞米松聯用，后者可增強沙利度胺的抗血管生成及抗腫瘤活性。憑借出色的臨床試驗數據，沙利度胺聯合地塞米松方案于21世紀初獲FDA批準用于MM治療。后續研究進一步揭示，這類被統稱為免疫調節劑（IMiDs）的藥物，能夠同時作用于MM細胞及其所在的骨髓微環境，兼具免疫調節與抗血管生成雙重機制。

在對作用機制深入理解的基礎上，研究人員通過精準藥物設計開發出結構更優的新一代IMiDs。沙利度胺的衍生物——來那度胺（lenalidomide）與泊馬度胺（pomalidomide）相繼問世并獲批。其中，來那度胺聯合地塞米松可使90%的新診斷患者達到臨床緩解；而第三代IMiDs泊馬度胺則源自Robert D'Amato博士的實驗室，于2013年經FDA批準用于復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的治療。

同樣在2013年，《科學》雜志同期發表的兩篇論文首次揭示了沙利度胺清除癌細胞的具體分子機制，人們才意識到，這類“老藥”實際上早已在不經意間運用了蛋白降解技術。這類具有相似機制的小分子后被命名為“分子膠”，由此開啟了一個關于蛋白降解技術的新探索時代——不過，那已是另一段科學傳奇的序幕。

蛋白酶體抑制劑意外轉型

就在21世紀初沙利度胺等為MM治療帶來突破的同時，另一類以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑也成功走向臨床，顯著改善了MM患者的預后。

這一進展的背后是一段始于20世紀80年代的基礎研究。當時，哈佛醫學院Alfred Goldberg教授團隊與其他科學家共同發現了細胞內的“廢物處理中心”——蛋白酶體，并揭示了這種大型蛋白酶如何降解被泛素標記的蛋白質。基于這一發現，Goldberg教授于1993年共同創立了MyoGenics公司（后更名為ProScript），公司最初目標是開發治療肌肉萎縮性疾病的蛋白酶體抑制劑，而后來被FDA批準上市的硼替佐米（研發代號PS-341）正是在這一階段被發現。

隨后的研究意外發現PS-341顯示出抗癌活性，尤其在MM治療中效果顯著。然而其研發之路并非一帆風順：隨著ProScript公司經歷多次并購，PS-341項目一度被擱置。轉機出現在2002年，一項臨床試驗結果證實了PS-341對難治性血液惡性腫瘤的治療價值，不僅讓這個項目“起死回生”，也為MM患者帶來了新的希望。2003年，該藥物以Velcade（硼替佐米，bortezomib）之名獲得FDA批準，用于治療復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM），成為全球首個獲批用于腫瘤治療的蛋白酶體抑制劑。

蛋白酶體抑制劑之所以成為MM治療領域的里程碑式靶向藥物，源于MM細胞的獨特生物學特性：它們高度依賴泛素-蛋白酶體系統來降解錯誤折疊蛋白、維持細胞內環境穩定，因此大幅提升了蛋白酶體的活性。此時若抑制蛋白酶體功能，癌細胞將因無法承受蛋白代謝負荷而崩潰死亡。至今，以硼替佐米為基礎的聯合方案仍是臨床指南推薦的一線治療選擇。

隨著研發持續推進，新一代蛋白酶體抑制劑通過結構優化，進一步提高了對蛋白酶體的抑制效率，有效克服了硼替佐米的耐藥問題，同時降低了不良反應發生率。目前，包括Kyprolis（卡非佐米，carfilzomib）及首款口服蛋白酶體抑制劑Ninlaro（伊沙佐米，ixazomib）在內的多種抑制劑均已獲監管機構批準，用于MM治療。

免疫療法為復發難治MM患者帶來希望

近十多年來，更多新型藥物不斷涌現，推動MM治療邁入免疫治療的新紀元。以單克隆抗體、雙特異性T細胞銜接器、抗體偶聯藥物（ADC）及CAR-T療法等為代表的創新治療手段，顯著改善了MM患者的預后，尤其為復發難治及高危患者提供了更多治療選擇。

其中，CD38作為MM細胞表面廣泛表達的跨膜糖蛋白，成為備受關注的治療靶點。2015年，靶向CD38的Darzalex（達雷妥尤單抗，daratumumab）獲FDA批準，成為首個用于MM治療的單克隆抗體；2020年，另一款作用于CD38不同表位的Sarclisa（艾沙妥昔單抗，isatuximab）也獲批上市。此外，靶向SLAMF7糖蛋白的免疫刺激抗體Empliciti（elotuzumab）同樣于2015年獲FDA批準用于MM治療。

雙特異性T細胞銜接蛋白是近年來備受關注的一類雙特異性抗體，其作用機制是通過同時結合CD3陽性T細胞與骨髓瘤細胞，激活T細胞對腫瘤的特異性殺傷。在MM領域，已有至少4款雙抗藥物獲批，包括靶向BCMA的Tecvayli（特立妥單抗，teclistamab）、Elrexfio（埃納妥單抗，elranatamab）、Lynozyfic（linvoseltamab），以及靶向GPRC5D的Talvey（塔奎妥單抗，talquetamab）。這些藥物在經歷過多種治療的RRMM患者中顯示出良好療效。以今年7月獲FDA的Lynozyfic為例，其在接受過至少4線治療的RRMM患者中，客觀緩解率達到70%，其中45%的患者實現完全緩解或更佳應答。

BCMA靶點在MM免疫治療中也發揮著重要作用。2020年，首款靶向BCMA的ADC療法Blenrep（瑪貝蘭妥單抗，belantamab mafodotin）獲FDA加速批準，用于既往接受過至少4種療法的RRMM成人患者；一年后，首款BCMA靶向CAR-T療法Abecma（ide-cel）也獲FDA批準相同適應癥。此外，目前另有3款BCMA靶向CAR-T療法已獲批用于MM治療，包括Carvykti（西達基奧侖賽，cilta-cel）、福可蘇（伊基奧侖賽，equ-cel）、賽愷澤（澤沃基奧侖賽，zevor-cel）。這些療法進一步提升了療效水平，以最新獲批的澤沃基奧侖賽為例，今年9月公布的一項長期隨訪更新結果顯示，中位隨訪53.3個月時，14例RRMM患者的總緩解率達到100%，其中11例（78.6%）患者達到完全緩解或嚴格意義的完全緩解。

在MM長達數十年的治療發展歷程中，從早期的化療、造血干細胞移植，到免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑乃至近年來的免疫療法，治療手段的持續迭代正如代步工具的不斷升級，使患者在這場與疾病的漫長賽跑中逐漸贏得優勢、行得更遠。2016年發表于Clinical Cancer Research的數據顯示，隨著上述療法的廣泛應用，MM患者的中位總生存期已延長至8-10年，實現了翻倍增長。而近年來，更多創新療法在應對復發難治性患者方面取得顯著進展，根據部分新藥公布的長期隨訪數據，即便是那些經歷多線治療的復發或難治性MM患者，其中位總生存期也已能夠達到5年以上。

一體化平臺賦能MM新藥研發

如今，MM的治療仍面臨諸多挑戰：部分患者會對現有療法產生耐藥，且大多數藥物僅能使少數患者顯著受益。當前，研究人員正致力于進一步開發新興療法，并精準識別能夠從現有治療中獲益更多的患者亞型。據公開渠道統計，目前尚有數百款新藥處于臨床研發階段，涵蓋小分子靶向藥、蛋白降解劑、抗體、細胞療法等多種類型，更多創新靶點與機制的新藥正持續涌現。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速多款治療包括MM在內的血液腫瘤的創新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實驗室來到患者身邊。

在這場攻克MM的漫長征途中，一系列令人振奮的突破既源自科學家們的創新勇氣，也離不開轉化醫學領域中學界與產業界的緊密協作。在此，我們向所有在腫瘤治療領域鍥而不舍、默默耕耘的科研與產業界同仁致敬。藥明康德愿繼續與全球伙伴攜手同行，全力助推創新療法的研發與臨床應用，為更多患者點亮生命的希望。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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