抗凝新策略：IXa因子核酸適配體-解毒劑可改善大鼠抗凝逆轉后的心功能

普通肝素（UFH）是最常用的速效抗凝劑，因其效力和與魚精蛋白的可逆性而受到重視。然而，普通肝素與魚精蛋白顯著的副作用（如增加發(fā)病率和死亡率）及大規(guī)模養(yǎng)豬生產帶來的環(huán)境問題，促使人們尋求更優(yōu)方案。

Cardiology Plus 2025 年第二期發(fā)表的一項來自杜克大學團隊的原創(chuàng)研究，在大鼠體外膜肺氧合（ECMO）模型中評估了一種使用因子 IXa（FIXa）核酸適配體與匹配的寡核苷酸解毒劑的抗凝策略，并比較了其與肝素-魚精蛋白的有效性和安全性。

研究背景

1、為何需要替代普通肝素？

• HIT 風險：肝素誘導的血小板減少癥（HIT）是肝素治療最嚴重的不良反應，部分病例進展為血栓形成，死亡率高。

• 魚精蛋白副作用：可引起過敏反應、系統(tǒng)性低血壓及肺動脈高壓。

• 可持續(xù)性挑戰(zhàn)：肝素生產依賴大規(guī)模養(yǎng)豬業(yè)，全球每年的供應量需要超過10億頭生豬才能生產，伴隨巨大溫室氣體排放等。

2、何為適配體？

核酸適配體（Aptamer）是一類短的單鏈 DNA 或 RNA 寡核苷酸，通過形成三維空間結構，靶向結合特定蛋白或者細胞發(fā)揮作用，具有低免疫原性、可理性設計解毒劑、合成無需動物源等優(yōu)勢。

圖1. FIXa 核酸適配體序列和二級結構，以及匹配的寡核苷酸序列示意圖

研究方法

24 只 SD 大鼠隨機分兩組，在 ECMO 期間和 ECMO 60 分鐘后評估凝血參數(shù)、血小板計數(shù)、炎癥標志物、心功能和組織病理學。

分組方式如下：

• 肝素-魚精蛋白組：在 ECMO/CPB 前接受肝素（600 IU/kg） + CPB 結束時接受魚精蛋白逆轉（1 mg/100 IU 肝素）。

• 適配體-解毒劑組：在 ECMO/CPB 前接受膽固醇修飾的 FIXa 適配體（10 mg/kg） + CPB 結束時接受解毒劑寡核苷酸（50 mg/kg）。

圖2. 大鼠體外膜肺氧合示意圖

結果：適配體-解毒劑組表現(xiàn)優(yōu)異

1、有效抗凝，迅速逆轉

• 兩組 ECMO 期間，回路均通暢性無差異，均無血栓形成。

• 解毒劑能迅速逆轉適配體的抗凝活性，效果類似魚精蛋白對肝素的逆轉。

圖3. 肝素和 FIXa 適配體治療的動物顯示凝血參數(shù)增加，并在給予解毒劑后持續(xù)等效地恢復到基線水平

2、適配體組在實驗結束時顯示出改善的血小板計數(shù)

為了評估每種抗凝藥物對血小板數(shù)量的影響，在實驗開始時測量血小板計數(shù)，并在 CPB 逆轉后 3 小時再次測量血小板計數(shù)。

• 兩組術后血小板計數(shù)均較術前下降（時間效應，P<0.001），但肝素組下降更為顯著（交互效應，P=0.01）。

• 適配體組血小板計數(shù)下降幅度顯著小于肝素組（?28.8 萬±12.1 萬/μL vs. ?40.4 萬±8.9 萬/μL）。

3、炎癥特征相似，病理無差異

• TNF-α、IL-1β、IL-6 水平兩組間無顯著差異，變化趨勢相似。

• 僅 IL-10 在適配體組術后 60 分鐘出現(xiàn)一過性顯著升高（1782±1675 pg/mL vs. 782±253 pg/mL, P=0.04），但在實驗結束時（3 小時）兩組水平無差異（P=0.70）。

4、心臟組織病理無差異

兩組在右心室（RV）、室間隔（IVS）、左心室（LV）的心肌收縮帶壞死（MCSN）的病變數(shù)量和病變面積方面，均無顯著差異。

表2. 組織病理學數(shù)據(jù)：兩組的心肌收縮帶壞死區(qū)域的數(shù)量和大小

5、心功能改善更顯著

平均動脈壓：適配體-解毒劑組在 ECMO 開始后 30 分鐘（58±6 mmHg vs. 54±3 mmHg, P=0.04），以及 ECMO 后 3 小時（59±8 mmHg vs. 51±5 mmHg, P=0.01）均顯著高于肝素-魚精蛋白組。

圖5. 超聲心動圖分析

結論與臨床意義

本研究證實，解毒劑控制的抗 FIXa 適配體是一種有效的替代抗凝策略，可能適用于：

• 有肝素誘導的血小板減少癥（HIT）病史的患者。

• 存在魚精蛋白用藥相關心肌功能障礙的患者。

該適配體-解毒劑實現(xiàn)了有效、可控且可快速逆轉的抗凝，同時展現(xiàn)出改善心功能和保護血小板的獨特優(yōu)勢，為臨床抗凝管理提供了新的可能。

引用本文：Nimjee, Shahid M.1; de Lange, Fellery2; Pitoc, George A.3; Sullenger, Bruce A.3,*. Rats subject to extracorporeal membrane oxygenation have improved cardiac function following anticoagulation and reversal with factor IXa aptamer-antidote oligonucleotide pair. Cardiology Plus 10(2):p 87-98, April-June 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000122

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