中國科學家發現抑郁癥治療新機制，或將顛覆傳統治療手段

抑郁癥是一種常見但復雜的精神疾病，全球有數億人受其困擾。傳統的抗抑郁藥物通常需要數周甚至數月才能起效，且對部分患者無效。相比之下，氯胺酮和電休克（ECT）療法能在幾小時內顯著緩解抑郁癥狀，尤其對于難治性抑郁癥患者具有突破性療效。盡管這些療法已被廣泛應用數十年，其背后的作用機制卻一直是個謎。

圖片來源：123RF

今日，北京腦科學與類腦研究所羅敏敏團隊在《自然》期刊發表了全新研究成果。研究發現大腦中的信號分子——腺苷（Adenosine）是氯胺酮與電休克治療發揮快速抗抑郁作用的關鍵信號分子。基于這一發現，研究者提出了一種名為“間歇性低氧干預”（aIH）的方案，能夠以安全、可控的方式誘導大腦腺苷釋放，從而產生顯著的抗抑郁效果。

腺苷是一種天然存在于人體內的嘌呤核苷，它在大腦中扮演著“鎮定劑”的角色。當我們睡眠不足或大腦過度活躍時，腺苷水平會上升，幫助我們放松、入睡，并保護神經細胞不受損害。

腺苷主要通過兩種受體發揮作用：A1受體和A2A受體。它們像是大腦中的“剎車”和“油門調節器”，共同調控情緒、學習記憶和神經可塑性。過去已有研究發現，睡眠剝奪、生酮飲食等能提升腺苷水平的干預手段，具有一定的抗抑郁效果。

最新研究中，作者首先對小鼠特定腦區細胞外腺苷濃度的實時動態監測。結果顯示，在給予亞麻醉劑量氯胺酮后，小鼠的內側前額葉皮層與海馬體中腺苷水平迅速且持續升高，而伏隔核區域未觀察到類似變化。同樣，在實施電休克療法時，內側前額葉皮層中也檢測到了相似的腺苷釋放反應。因此，盡管氯胺酮是化學藥物，電休克療法是物理療法，它們卻通過同一座橋梁——腺苷信號，來發揮快速抗抑郁作用。

▲氯胺酮與電休克治療誘導內側前額葉皮層腺苷顯著升高（圖片來源：參考資料[1]）

在缺失腺苷A1或A2A受體表達基因的小鼠中，氯胺酮與電休克特定實驗中均失去了抗抑郁作用。而在野生型小鼠中，系統性注射A1或A2A受體拮抗劑同樣阻斷了氯胺酮的抗抑郁效應。值得注意的是，受體敲除并未影響氯胺酮誘導的腺苷釋放，也不影響其導致的運動亢進，表明腺苷信號通路在治療作用中具有特異性。

為進一步定位腺苷信號發揮作用的腦區，研究者在神經環路水平進行了功能驗證。結果發現，直接向內側前額葉皮層注射腺苷，或誘導內源性腺苷釋放，均可在抑郁模型小鼠中快速產生抗抑郁樣行為。相反，在同一區域破壞腺苷受體，會阻斷系統性給予氯胺酮所產生的治療效果。這些證據表明，內側前額葉皮層是腺苷信號介導快速抗抑郁效應的核心節點。

▲內側前額葉皮層腺苷信號對抗抑郁效應的必要性與充分性（圖片來源：參考資料[1]）

在機制層面，研究進一步探討了氯胺酮提升細胞外腺苷的來源。實驗結果顯示，氯胺酮并非來自細胞外核苷酸水解，而更可能來源于細胞內部。根據分析結果，研究描繪了一條新的信號通路：氯胺酮通過調節細胞能量代謝，增加細胞內腺苷含量，并通過核苷轉運體釋放到細胞外。最終，腺苷會激活A1/A2A受體，發揮抗抑郁作用。

既然腺苷是關鍵，能否開發出提升腺苷水平的氯胺酮衍生物？

為此，研究團隊合成了31種氯胺酮類似物，并以其提升腺苷的能力作為篩選指標。結果發現，去氯氯胺酮在低劑量下即可誘導更強、更持久的腺苷信號，并在行為學測試中展現出優于氯胺酮的抗抑郁效應，同時其引發的運動亢進副作用顯著減少。

▲氯胺酮誘導大腦腺苷釋放機制（圖片來源：參考資料[1]）

此外，研究者還探索了通過非藥物手段提升腦內腺苷水平的可行性。結果表明，一種安全可控的急性間歇性低氧干預（aIH）能夠有效誘導內側前額葉皮層腺苷釋放，并在抑郁模型小鼠中產生依賴于腺苷受體的快速抗抑郁作用。

總體而言，該研究首次揭示了腺苷信號通路是氯胺酮與電休克療法產生快速抗抑郁效應的共同機制。這一發現不僅深化了對快速抗抑郁機制的理解，也為開發基于腺苷信號調控、具有更高安全性的新型抗抑郁策略（包括小分子藥物及非藥物干預）提供了明確的方向與堅實的理論依據。

參考資料：

[1] Yue, C., Wang, N., Zhai, H. et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9

[2] Nature重磅！北京腦所羅敏敏實驗室發現抑郁癥治療新機制，或將顛覆傳統治療手段 Retrieved from https://cibr.ac.cn/#/detail/researchAchievementpaper/30a26913314c47e18d2de42be4ef3351

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