ADC再添新成員！Mol Cancer最新綜述揭示ADC未來方向

2025年10月30日，國家藥品監督管理局批準樂普生物的維貝科妥塔單抗（MRG003）上市，用于治療復發/轉移性鼻咽癌。作為靶向EGFR的抗體-藥物偶聯物，MRG003的獲批標志著我國ADC藥物研發的重要進展。

11月3日，香港中文大學康偉教授團隊在《Molecular Cancer》發表重要綜述，系統闡述了ADC藥物的現狀與未來。本文將結合該綜述，探討ADC藥物的發展趨勢。

從小分子化療藥物到第三代ADC的發展歷程

ADC的基本結構與作用機制

ADC是通過化學連接子將單克隆抗體與高效細胞毒性藥物結合的精準靶向治療藥物，其三大核心組件的協同作用決定治療效果。抗體作為靶向載體，選擇性識別腫瘤表面抗原，理想靶點應在腫瘤細胞高表達、正常組織低表達且能高效內化。連接子需在血液循環中保持穩定，在腫瘤細胞內高效釋放載荷，新型"智能"連接子可實現多重刺激響應釋放。

ADC的結構組成及作用機制

細胞毒性載荷需具備極強細胞毒性，包括微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑等類型，新一代拓撲異構酶I抑制劑還具有"旁觀者效應"（Bystander Effect），能殺傷鄰近抗原陰性細胞。ADC通過抗原結合、內吞、溶酶體釋放載荷等步驟殺傷腫瘤細胞，部分還能誘導免疫原性細胞死亡，激活抗腫瘤免疫應答。

ADC的臨床應用

截至2025年，FDA已批準15款ADC藥物，覆蓋超過15種腫瘤亞型，全球超過1300項臨床試驗正在進行。ADC靶點已從血液腫瘤擴展至實體瘤常見靶點如HER2、TROP2、Nectin-4等。

FDA批準的ADC藥物

德魯替康是首款獲批用于HER2低表達乳腺癌的ADC。關鍵試驗顯示，ADC療效優于傳統治療，德魯替康將HER2低表達乳腺癌患者中位無進展生存期從5.1個月延長至9.9個月。

除成熟靶點外，HER3、B7-H3、CEACAM5等新興靶點成為研究熱點。ADC與免疫檢查點抑制劑、靶向藥物、化療的聯合策略可克服耐藥、增強療效，例如ADC誘導的免疫原性細胞死亡可能增強檢查點抑制劑療效。

當前挑戰與新興研究重點

ADC領域仍面臨多重挑戰。理想靶點稀缺，實體瘤中常面臨表達異質性、內化效率不足等問題。連接子不穩定性導致藥物提前釋放，需要開發更穩定的新型連接子。耐藥機制復雜多樣，包括抗原丟失、內吞改變、溶酶體功能障礙和藥物外排泵上調。

限制ADC藥效的關鍵因素

此外，腫瘤免疫抑制微環境限制ADC療效，多數ADC載荷缺乏免疫原性，無法有效激活適應性免疫。為應對這些挑戰，雙靶向ADC、膜通透性載荷和免疫刺激型ADC等新策略正在開發中。

新興技術與潛在應用

新興技術正推動ADC領域創新發展。AI技術可識別理想靶點，預測最佳藥物抗體比率、連接子穩定性和載荷選擇，顯著提升ADC設計效率。納米技術通過納米載體增強ADC穩定性、腫瘤靶向性和生物利用度，并有望促進ADC穿越血腦屏障治療腦腫瘤。

提升ADC藥物靶向精度和遞送效率的新策略

雙靶向ADC通過同時結合兩個抗原增強靶向精度，有效克服腫瘤異質性。個性化治療基于患者腫瘤分子特征定制ADC，能夠提高療效并減少副作用，代表未來精準醫療方向。

結論與展望

ADC已成為癌癥治療的重要武器，但仍面臨分子設計、耐藥性、可及性等挑戰。第三代ADC雖然改善治療窗口，但增加了制造復雜性，需要在科學精密性與可負擔性之間取得平衡，縮小全球治療差距。

未來發展方向包括從"抗原依賴"向"機制多樣性"轉變，通過雙靶向ADC、免疫刺激載荷和PROTAC-ADC等創新策略拓展治療領域?；跈C制的聯合策略應遵循"機制互補性"原則，將ADC與免疫檢查點抑制劑、靶向藥物合理組合。

先進診斷技術如液體活檢、空間轉錄組學將推動ADC向"反饋驅動、個性化"給藥模式轉變。ADC正從單功能細胞毒性載體向多維治療平臺演進，未來進展需要整合智能設計、合理組合和公平實施策略，充分發揮其治療潛力。

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