挑戰主流觀點，中山大學最新Cell

妊娠中期是人體免疫系統發育的關鍵階段。

2025年10月28日，中山大學何曉順、貝錦新、郭志勇、王子蓮共同通訊在Cell在線發表題為“Systemic immune activity occurs during human immune system maturation”的研究論文，該研究利用單細胞RNA測序和T細胞受體測序，分析了來自23個器官的321個樣本的2,868,420個免疫細胞，包括成人組織作為比較物。

該研究發現胸腺外CD4+T細胞亞群介導TOX2+前體細胞向成熟幼稚CD4+ T細胞的轉變。與流行的胎兒免疫靜止模式相反，該研究發現廣泛的記憶/活化T細胞和組織駐留記憶克隆在各個器官中共享，表明全身免疫活動超越了局部屏障防御。細胞間通訊和功能分析表明抑制胎兒T細胞活化的兩種耐受機制：ARG1+中性粒細胞和PTGES3/PTGER4信號通路。該研究還發現造血干細胞（HSCs）分散在多個器官，并表明來自非典型造血器官的HSCs分化成不同的免疫譜系。這些發現為胎兒和成人的免疫系統成熟和耐受性提供了見解。

妊娠中期（受孕后11～26周）是免疫系統發育的關鍵時期。在這個階段，免疫譜系擴展、成熟，并以與成人免疫景觀非常相似的模式分布在器官之間。這些過程建立了先天免疫和適應性免疫的細胞基礎，使出生后的保護成為可能。從歷史上看，胎兒免疫系統被認為在很大程度上是靜止的，在嚴格的耐受性約束下運作，以維持母胎耐受性并防止有害的炎癥。然而，最近的證據挑戰了這一范式，表明胎兒免疫細胞，特別是T細胞，在早期微生物暴露和內在轉錄調控的驅動下，表現出功能性啟動和反應性。盡管有這些發現，但胎兒發育期間這種意外活動的原因，特別是在健康懷孕所需的免疫耐受的背景下，仍然知之甚少。

除了自主發育之外，胎兒免疫細胞還與成熟器官廣泛相互作用，確保適當的免疫監視、耐受性和整體發育穩態。例如，腸道CD4+T效應記憶（TEM）細胞產生腫瘤壞死因子α (TNF-α)來支持上皮細胞的發育，皮膚中的調節性T （Treg）細胞在妊娠中期與毛囊發育暫時相關和肺巨噬細胞/樹突狀細胞（DCs）分泌白細胞介素(IL)-1β來促進干細胞向基底細胞的分化。這些例子強調了免疫系統和器官發生之間錯綜復雜的相互作用。然而，這些見解主要來自于對有限數量的組織的研究，使得對胎兒多器官中系統免疫景觀和這些細胞之間的串擾在很大程度上未被探索，特別是在妊娠中期。

文章模式圖（圖源自Cell）

該研究展示了包含23個胎兒和成人器官的多器官單細胞圖譜，整合了來自15個中期胎兒和4個成人供體的280萬個免疫細胞的單細胞RNA測序（scRNA-seq）和單細胞T細胞受體測序（scTCR-seq）。該數據集能夠對胎兒和成人免疫系統之間的免疫組成、分布和免疫細胞跨多個器官的相互作用進行比較剖析。這種比較分析揭示了免疫系統的成熟過程，免疫耐受的機制，以及區分胎兒免疫與成人免疫的獨特發育途徑。該研究發現也提供了在人類發展的這個關鍵階段活動和耐受性是如何平衡的見解。

中山大學何曉順教授、貝錦新教授、郭志勇教授及王子蓮教授為本文的通訊作者。中山大學腫瘤防治中心何帥副研究員、羅春玲副研究員、中山大學第一附屬醫院羅濤博士及產科副主任陳海天教授為本文共同第一作者。廣州醫科大學附屬第三醫院產科主任醫師王曉怡教授、佛山市第一人民醫院產科主任醫師黃啟濤教授、中山市博愛醫院（婦幼保健院）副院長甘玉杰教授，以及廣州市白云區婦幼保健院婦產科副主任醫師張海花副教授為本研究提供了重要支持。中山大學腫瘤防治中心高通量測序平臺為本研究提供了技術保障。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01132-8