IJBS|何洪彬/王洪梅/侯佩莉團隊揭示Sec10通過NRF2/ATF4/RIG-I信號軸抑制抗RNA病毒天然免疫反應的新機制

近日，山東師范大學何洪彬/王洪梅/侯佩莉團隊在國際知名期刊《International Journal of Biological Sciences》在線發表了題為“Sec10 negatively regulates antiviral immunity by downregulating NRF2-ATF4-RIG-I axis”的研究論文。 該研究發現了胞外分泌復合體亞基（ Sec10 ）在抗 RNA 病毒復制中的作用，揭示了其通過下 調視黃酸誘導基因蛋白 I （ RIG-I ）抑制抗 RNA 病毒天然免疫反應的新機制 。

Sec10是胞外分泌復合體的重要組成部分，在調節外泌及囊泡向質膜的轉運中發揮關鍵作用，然而其在病毒復制及天然免疫反應中的功能鮮有報道。該團隊發現，Sec10能夠特異性地抑制宿主抗RNA病毒天然免疫反應，并促進病毒復制。

RLR信號通路作為重要的RNA識別信號，在抗病毒感染和維持免疫穩態中具有重要的作用；RIG-I作為其中的關鍵模式識別受體，可特異性識別病毒RNA并啟動下游抗病毒免疫反應。宿主需嚴格調控RIG-I的活化水平，以實現有效病毒抑制，同時避免過度炎癥反應的發生，其中包括轉錄水平的表達調控。機制研究表明，Sec10可在轉錄水平下調RIG-I的表達，利用轉錄因子預測網站（Jasper、AnimalTFDB、GTRD）篩選調控RIG-I的候選轉錄因子，并結合熒光素酶報告基因實驗和染色質免疫沉淀（CHIP）驗證，發現轉錄因子ATF4作用于RIG-I啟動子序列的-1700 ~ -1695和-1113 ~ -1108位點，促進RIG-I 的轉錄，而Sec10通過抑制ATF4的表達，進而抑制RIG-I的轉錄。

進一步研究發現，核因子（紅細胞衍生2）相關因子2（NRF2）促進ATF4的表達。Sec10增強NRF2與E3泛素連接酶Keap1的互作，促進NRF2的泛素-蛋白酶體途徑降解，進而抑制ATF4的表達。功能實驗表明，過表達NRF2或ATF4，Sec10抑制RIG-I mRNA的表達和抗RNA病毒誘導的IFN-I信號轉導的能力減弱，表明Sec10通過NRF2/ATF4 /RIG-I信號軸負調控RNA病毒誘導的IFN-I信號轉導。

重要的是，本研究構建了Sec10基因敲除小鼠，并建立了仙臺病毒（SeV）的感染模型，通過監測小鼠的體重變化、生存率及組織病理學分析，發現Sec10缺失可顯著增強機體對RNA病毒誘導的IFN-I信號轉導，降低病毒載量，減輕肺組織病理損傷。

綜上，該研究系統揭示了Sec10通過NRF2/ATF4/RIG-I信號軸負調控抗RNA病毒天然免疫反應的新機制，不僅深化了對病毒—宿主相互作用機制的理解，也為抗病毒藥物研發提供了潛在靶點和理論依據。

山東師范大學生命科學學院青年教師侯佩莉和博士研究生張福珍和孫曉楠為該論文的共同第一作者，何洪彬教授、王洪梅教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金等項目的資助。

何洪彬教授團隊長期從事牛等動物病毒學及人獸共患傳染病研究，專注于天然免疫、細胞自噬、細胞凋亡等，相關研究成果發表在Nature Communications, PNAS, Autophagy, Cellular & molecular immunology, Cell Death & Disease, PLoS Pathogens, Journal of Virology等國際知名學術期刊上。參考文獻：Hou P, Zhang F, Sun X, Zhu H, Feng Y, Wang J, Wang X, Han Y, Li R, Wang C, Li Y, Wang H, He H. Sec10 negatively regulates antiviral immunity by downregulating NRF2-ATF4-RIG-I axis. Int J Biol Sci 2025; 21(13):5744-5761. doi:10.7150/ijbs.117430.

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41079927/

本期編輯：可愛晨