新一代心肌肌球蛋白抑制劑長期數據揭曉，肥厚型心肌病管理新方向！

肥厚型心肌病（HCM）主要是由于編碼肌小節相關蛋白基因致病性變異導致的、或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病，左心室壁受累常見，同時需排除其他的心血管疾病或全身性、代謝性疾病引起的心室壁增厚[1]。而癥狀性梗阻性 HCM（oHCM）則以異常肥厚心肌突入左心室腔為特征，造成血流通道阻塞，并在其上下方產生左心室流出道（LVOT）壓力階差（LVOTG），可導致呼吸困難、胸痛甚至猝死[1]。

肌小節相關蛋白基因變異可造成肌小節或肌小節相關蛋白結構或功能異常，其中肌球蛋白-肌動蛋白交聯產力橫橋過度形成是 HCM 重要病理機制，從而使心肌收縮異常、舒張功能受損、能量消耗增加，最終誘發心肌細胞肥大、排列紊亂、間質纖維化、心肌重塑等[1]。然而，先前指南推薦的治療方案尚未完全針對這一病理環節進行干預[2]。

Aficamten 是一種口服心肌肌球蛋白抑制劑（CMI），通過將部分肌球蛋白穩定在弱結合狀態，減少參與心肌收縮的活躍產力橫橋數量，從而減輕心肌過度收縮[2]。研究已證實，Aficamten 在短期內即可降低 LVOTG 并減輕癥狀負擔，同時改善心肌壁應力和心肌損傷相關生物標志物水平[2]。鑒于 oHCM 是一種長期進展性疾病，為評估 Aficamten 的長期安全性與耐受性，目前正在開展一項開放標簽擴展研究——FOREST?HCM。該研究自 2021 年啟動，計劃至 2028 年完成。

8 月 29 日至 9 月 1 日，2025 年歐洲心臟病學會（ESC）年會在西班牙馬德里盛大召開。在會上，FOREST?HCM 最新隨訪結果正式公布[3]。值此盛會之際，丁香園特別邀請中國醫學科學院阜外醫院的張宇輝教授，對該研究結果進行深入解讀。

一、研究設計

FOREST-HCM 是一項 II/III 期開放標簽延續性臨床試驗，旨在評估 Aficamten 在癥狀性 oHCM 患者中的長期安全性及療效持續性。本研究納入先前已完成 REDWOOD-HCM、SEQUOIA-HCM 和 MAPLE-HCM 等前期試驗的癥狀性 oHCM 患者。

前 6 周內，患者每 2 周根據超聲心動圖參數（LVOTG、LVEF）和臨床評估結果進行一次藥物劑量滴定調整，每次上調的劑量為 5 mg，直至逐步上調至最大劑量 20 mg。此后，每 12 周進行一次隨訪。

研究使用 LVOTG、紐約心功能（NYHA）分級、堪薩斯城心肌病調查問卷（KCCQ）評分、心臟結構參數和 N-末端腦鈉肽前體（NT?proBNP）等生物標志物的變化來評估療效，使用治療期間不良事件（TEAE）、嚴重不良事件（TESAE）、LVEF < 50% 等來評估安全性。

二、研究結果

2021 年 5 月 28 日至 2024 年 8 月 31 日，研究共納入 296 名 oHCM 患者，中位隨訪時間為 62 周（0.3～170.3 周）。

（一）患者基線特征

患者平均年齡為 61.0 ± 12.3 歲，女性占 44.3%，絕大多數患者為白人，BMI 平均值為 28.9 ± 4.2 kg/m2。約三分之一的患者有 HCM 家族史，超過 80% 的患者在接受基礎治療。患者整體心臟收縮功能亢進，平均 LVEF 為 68.4 ± 5.8%；靜息 LVOTG 為 56.4 ± 37.3 mmHg，Valsalva 動作誘發的 LVOTG 為 93.8 ± 42.5 mmHg，存在明顯的 LVOT 梗阻；同時癥狀明顯，基線時僅有 3% 無癥狀（圖 1）。

圖 1 患者基線特征

（二）療效

患者的血流動力學在治療過程中得到長期穩定的改善。Aficamten 治療后 12 周內，無論是靜息 LVOTG 還是 Valsalva 動作誘發的 LVOTG（-56 ± 43 mmHg，p < 0.0001）均迅速下降，并在后續長期隨訪中維持穩定。絕大多數患者 Valsalva 動作誘發的 LVOTG 長期穩定在 30 mmHg 以下（圖 2A），達到非阻塞型 HCM（nHCM）的診斷標準。另外，平均 LVEF 在治療過程中僅有輕微下降（-3.2 ± 6.1%），平均變化不超過 5%，且無任何一例 LVEF 低于 40%，保持在安全范圍（圖 2C）。

同時，患者的心功能也有明顯改善。NT-proBNP 水平在治療早期即明顯下降，12 周時即下降 532.0 pg/mL（95% CI：-621.6～-442.4，p < 0.0001），后續維持在較低水平（圖 2B）；且 12 周時高敏肌鈣蛋白 I 濃度也下降 3.4 ng/L（95% CI：-4.3～-2.5，p < 0.0001），提示心肌負荷改善。患者主觀癥狀也有明顯緩解，NYHA 基線時還以 II、III 級為主，12 周時即有 69% 的患者改善程度 ≥ I 級，僅 4% 為 III 級。KCCQ 評分在 12 周內平均提高 15 ± 16 分（p < 0.0001），12 周后 32% 的患者提升了 20 分以上，并在后續隨訪中保持穩定（圖 2D），反映出患者生活質量獲得顯著提升。

圖 2 療效結果

（三）安全性

安全性方面，36 例患者（12.2%）出現 TESAE，1 例（0.3%）患者因 TEAE 終止治療。有 10 例（3.4%）患者因 LVEF < 50% 需要減少藥物劑量，其中 8 例無癥狀，2 例出現呼吸困難或心力衰竭，但均不嚴重。無患者 LVEF 降低至 40% 以下。另外有 3 例（1%）患者出現新發心房顫動（房顫）（圖 3）。全程隨訪中無電除顫、嚴重室性心律失常或死亡事件發生，亦無治療中斷或因心功能惡化導致的藥物終止。

圖 3 安全性結果

三、研究結論

FOREST-HCM 研究的給藥方案模擬了真實臨床實踐模式，證實 Aficamten 長期治療可給癥狀性 oHCM 患者帶來早期、顯著且持久的 LVOTG 以及臨床癥狀的改善，同時展現出良好的安全性和耐受性。

研究專訪：

Q1：oHCM 是一種長期進展性疾病，FOREST-HCM 評估了 Aficamten 在 oHCM 患者中的長期表現。您如何評價這項研究最新發布的結果（如長期療效、安全性等方面的數據）？它對 oHCM 未來的長期管理有何啟示？

張宇輝 教授

FOREST-HCM 最新數據顯示，Aficamten 在超過 3 年的隨訪中能夠持續、穩定地降低 LVOTG。這一血流動力學改善伴隨著患者癥狀和生活質量的明顯提升，其 NYHA 心功能分級顯著改善，KCCQ 評分在早期即提高并長期保持穩定。且 Aficamten 長期應用耐受性良好，未出現因收縮功能不全或嚴重不良事件導致的治療中斷。

Aficamten 作為新一代進入臨床試驗的小分子肌球蛋白抑制劑，其越來越豐富的循證證據給 oHCM 未來的長期管理帶來了新的治療希望。FOREST-HCM 最新結果表明，Aficamten 不僅能在短期內緩解 oHCM 患者的癥狀與梗阻，還能夠在長期隨訪中保持穩定療效，并且安全性良好，為具體的長期藥物管理策略提供了重要依據，也為 oHCM 的治療格局帶來新的希望。

Q2：FOREST-HCM 的劑量滴定方式模擬了臨床實踐，這對未來推廣應用有何意義？

張宇輝 教授

這是 FOREST-HCM 研究的一大亮點。研究前 6 周內，患者根據超聲心動圖和臨床評估逐步進行藥物劑量滴定調整，直至最大劑量。像這種結合 LVOTG、LVEF 等參數和醫生判斷的方法進行劑量調整，而不是完全依賴固定方案的方法，與日常門診管理高度一致。且研究結果顯示，這種模式安全可行。雖然有 3.4% 患者 LVEF 下降至 50% 以下，但多數無癥狀，通過劑量下調即可控制；且未見 LVEF < 40% 或因收縮功能障礙而中斷治療。這表明在真實世界中，若遵循類似路徑，風險完全可控。

因此，FOREST-HCM 研究為未來指南中關于 Aficamten 治療策略的制定、臨床路徑的優化提供了現實依據。同時，它也為醫生在日常實踐中如何起始、滴定和監測提供了范式。這種設計增強了臨床信心，顯示 Aficamten 具備從試驗走向大規模臨床應用的潛力。

Q3：中國 oHCM 患者的管理存在哪些挑戰？Aficamten 在其中能夠發揮怎樣的作用？

張宇輝 教授

當前中國 oHCM 的臨床管理仍面臨諸多挑戰。首先，分子遺傳學檢測和高分辨率心臟影像技術在部分地區尚未普及，oHCM 的實際診斷率可能低于其真實患病率。其次，盡管傳統藥物如 β 受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑在臨床廣泛使用，但對 LVOT 梗阻的緩解作用有限。對于部分癥狀嚴重、藥物治療效果不佳的患者，可考慮手術治療，但存在醫療資源有限、費用高昂等問題，導致許多患者難以獲益[1]。

Aficamten 作為一種新型 CMI，針對肌球蛋白進行干預，從而降低 LVOTG、改善運動耐量與生活質量。FOREST-HCM 研究顯示，長期使用 Aficamten 可穩定改善 oHCM 患者的血流動力學參數和心功能狀態，且不良事件發生率較低，為 CMI 治療 oHCM 提供了新的循證依據，給患者帶來了治療新選擇。

小結

目前，癥狀性 oHCM 的長期管理手段仍較為有限。Aficamten 作為新一代口服 CMI，通過選擇性抑制心肌肌球蛋白，降低 LVOTG、改善心功能。FOREST-HCM 研究持續驗證了 Aficamten 的長期安全性和療效，填補了相關數據的空白，為臨床實踐提供了更扎實的循證依據。

合作專家

張宇輝 教授

中國醫學科學院阜外醫院

? 主任醫師、教授、博士生導師

? 心力衰竭中心主任、心衰重癥監護病房（HFCU）主任

? 國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會秘書長

? 中華醫學會心血管病分會心力衰竭學組副組長

? 中國醫師協會心力衰竭專業委員會總干事

? 中國女醫師協會心臟與血管專業委員會，常務委員

? 國家心力衰竭醫聯體和中國心力衰竭質控項目秘書長

? 中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤心臟病學專家委員會常務委員

? 中國抗癌協會整合腫瘤心臟病學專業委員會常委

? JACC: CardioOncology 國際編委

? Cardiac Failure Review 國際編委

? Cardiology Discovery 編委

? 《中華心力衰竭和心肌病雜志》編輯部主任和副主編

? 獲得獎項：2019「國之名醫·青年新銳」榮譽稱號、2023「國之名醫·優秀風范」榮譽稱號、2023 年榮獲科技部科技創新領軍人才

? 僅供醫療衛生專業人士參考/閱讀

內容策劃：于洋

內容審核：龍瑞瑾

題圖來源：2025 ESC大會

參考文獻：

[1]. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023. 萬方數據知識服務平臺 https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/zgxhzz202301001 (2023).

[2]. Saberi, S. et al. Aficamten Treatment for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC: Heart Failure 13, 102496 (2025).

[3]. ESC Congress 2025. https://esc365.escardio.org/ESC-Congress/sessions/15391-hypertrophic-cardiomyopathy-from-gene-to-treatment.