Angiogenesis丨張雁惠/揭領軍/潘磊團隊揭示心肌肥厚后血管新生的新機理

內皮功能障礙是心肌肥厚和心衰進展的關鍵因素。在代償性肥厚期間，血管新生信號通路被激活以滿足增厚心肌的代謝需求；然而，在持續的病理性肥厚中，毛細血管稀疏化會加劇心肌缺氧和能量代謝受損導致心衰。富亮氨酸重復序列包含蛋白 8A (LRRC8A) 是體積調節陰離子通道 (VRAC) 的核心組分 。雖然研究表明內皮 LRRC8A 對維持血管內皮穩態至關重要 ，但其在壓力超負荷誘導的病理性肥厚中的功能尚不清楚。

近日，廈門大學/廈心醫院張雁惠/揭領軍/潘磊團隊在外周血管期刊Angiogenesis上在線發表了題為Endothelial LRRC8A mitigates pressure overload-induced cardiac hypertrophy by promoting coronary angiogenesis的研究論文。將LRRC8A鑒定為一種新型的壓力超負荷響應性血管新生調節因子，LRRC8A通過正向調控VEGF-VEGFR2軸、與VEGFR2相互作用并促進其內吞，同時通過抑制p53促進VEGFA分泌，從而改善血管新生和心臟功能。

研究團隊首先分析了肥厚型心肌病患者的轉錄組數據，發現與對照組相比，HCM 患者心臟中 LRRC8A 的 mRNA 水平顯著降低。同樣，在主動脈弓縮窄（TAC）誘導的小鼠心肌肥厚模型中，心肌組織及分離的心臟內皮細胞中的 LRRC8A 蛋白表達均顯著下調。免疫熒光染色也證實，TAC 術后 8 周，心臟血管內皮上的 LRRC8A 表達顯著減少。這提示心臟內皮 LRRC8A 可能參與了病理性肥厚的發生發展。

為了探究內皮 LRRC8A 的體內功能，研究者構建了內皮特異性敲除小鼠（ECKO）。結果發現，與對照組相比，TAC 術后 8 周后ECKO 小鼠表現出更嚴重的心功能不全以及更顯著的心肌肥厚。

通過對 TAC 術后早期的心臟內皮細胞進行scRNA-seq分析，研究者發現 Lrrc8a 陰性的內皮細胞中，與血管新生、細胞遷移和增殖相關的基因顯著下調。后續實驗證實，TAC 術后 ECKO 小鼠心臟的毛細血管密度顯著低于對照組，血管新生標志物（VEGFR2, CD31, Ang1）表達更低 。體外實驗進一步表明，敲低 LRRC8A 顯著抑制了內皮細胞的成管能力、增殖和遷移能力。

分子機制研究表明，LRRC8A 是 VEGF-VEGFR2 信號通路的正向調節因子。免疫共沉淀顯示 LRRC8A 與 VEGFR2 存在相互作用，且LRRC8A主要結合在 VEGFR2 的跨膜區和胞內區。此外，LRRC8A 在 VEGF 誘導的 VEGFR2 內吞過程中至關重要。

最后，研究團隊利用 AAV9-ICAM2-LRRC8A 在內皮細胞中特異性過表達 LRRC8A。結果顯示，內皮特異性過表達 LRRC8A 能夠顯著恢復 TAC 誘導的心臟功能下降，減輕病理性心肌肥厚，增加肥厚心臟中的毛細血管密度。

綜上所述，本研究揭示了內皮 LRRC8A 在壓力超負荷誘導的病理性心肌肥厚中的保護作用。其核心機制在于：LRRC8A 通過抑制 p53 促進內源性 VEGFA 分泌，同時直接與 VEGFR2 互作并促進其內吞，從而增強 VEGF-VEGFR2 信號軸，促進冠狀動脈血管新生，最終改善心臟重構和心功能。

廈門大學/廈心醫院張雁惠、揭領軍、潘磊為本文的共同通訊作者，馮保龍、周宇凡、杜嬋為本文的共同第一作者。

原文鏈接： https://link.springer.com/article/10.1007/s10456-025-10021-9

制版人：十一

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