RISE升板大家談 | 周芙玲教授：血液系統(tǒng)疾病所致的血小板減少癥管理策略

血小板減少是臨床常見的血液學(xué)異常，廣泛見于多種血液性疾病、風(fēng)濕免疫病，也可由腫瘤相關(guān)治療放化療及藥物因素引發(fā)。在血液腫瘤患者中，由于治療強度高、周期長，腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的累計發(fā)生率高達(dá)28.2%，其中多發(fā)性骨髓瘤（37.3%）與非霍奇金淋巴瘤（24.4%）患者面臨的風(fēng)險尤為突出。與此同時，造血干細(xì)胞移植（HSCT）作為血液系統(tǒng)惡性疾病的重要治療手段，其過程中出現(xiàn)的血小板減少更是常見且棘手的并發(fā)癥，顯著影響治療進(jìn)程與患者預(yù)后。

為深入破解這一臨床難題，本期“RISE升板大家談”特別邀請到武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液科周芙玲教授。周教授將以指南為基石，結(jié)合豐富的真實臨床實踐，深度解析國內(nèi)CTIT的臨床現(xiàn)狀與分層管理策略，剖析淋巴瘤治療中CTIT的發(fā)生特點，并聚焦HSCT后血小板減少癥的雙重危害，探尋移植后血小板減少癥管理的破局之路，為血液系統(tǒng)疾病所致的血小板減少癥的全程精細(xì)化管理提供系統(tǒng)、實用的解決方案。

Q:在腫瘤治療不斷發(fā)展的今天，CTIT越來越受到臨床醫(yī)生的重視，請您簡要介紹下國內(nèi)CTIT的臨床現(xiàn)狀，并結(jié)合診療經(jīng)驗給予一些管理建議？

2014年，《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)》問世，將腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）定義為指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血中血小板計數(shù)＜100×10?/L。隨著靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等抗腫瘤藥物廣泛進(jìn)入臨床實踐，研究報道這些非細(xì)胞毒藥物亦會引發(fā)血小板減少，并且其導(dǎo)致血小板減少癥的機制與 CIT 不同，因此 2022年對CIT的概念進(jìn)一步拓展為腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT），定義為患者在疾病治療過程中因抗腫瘤治療導(dǎo)致的血小板減少癥，包括臨床常見的化療所致血小板減少癥，也包括放療、靶向治療和免疫治療所致的血小板減少癥。

化療導(dǎo)致的血小板減少癥主要由于化療藥物對巨核系細(xì)胞產(chǎn)生抑制和破壞作用，從而影響巨核細(xì)胞生成和血小板釋放，一項納入2012年至2017年期間接受化療的15521名腫瘤患者的回顧性研究示，實體瘤患者化療期間發(fā)生血小板減少癥的發(fā)生率為12.8%。放療會進(jìn)一步加重化療患者的血小板減少癥的嚴(yán)重程度，主要由于放療對基質(zhì)細(xì)胞的殺傷破壞造血微環(huán)境，使得血小板生成過程受阻，導(dǎo)致循環(huán)中血小板減少，放化療相關(guān)3-4級血小板減少癥的發(fā)生率為4.5%-30%。

除放化療以外，靶向藥物也會引起血小板減少，研究表明，靶向藥物引起的血小板減少癥的機制因藥物結(jié)構(gòu)不同而不盡相同，有的是免疫因素所致，有的是骨髓抑制引起的，靶向治療中3-4級血小板減少癥的發(fā)生率為1%-34.9%，包括Bcr-Abl抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑等。免疫治療中，目前導(dǎo)致血小板減少癥的機制尚不清楚，可能與活化的T細(xì)胞及免疫檢查點的潛在移除相關(guān)，免疫檢查點抑制劑相關(guān)3-4級血小板減少癥的發(fā)生率為1.3%-4%。

對于CTIT的管理，《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南》、《腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的臨床管理專家共識》等都提出了指導(dǎo)性的意見。具體包括預(yù)防和治療兩個方面：

①如果血小板計數(shù)<100×10?/L且有出血，需要輸注血小板或聯(lián)合升板藥物治療；若無出血，但血小板計數(shù)<75×10?/L時，需要進(jìn)行升板治療。

②若在上一周期的治療中已經(jīng)發(fā)生CTIT，且血小板計數(shù)<50×10?/L，下一周期治療中需要進(jìn)行二級預(yù)防；上一周期血小板計數(shù)最低值≥50×10?/L但<75×10?/L的患者，若有出血的高風(fēng)險因素，例如既往有出血史、接受過含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷等藥物治療、接受過或正在接受放療等，也需要升板藥物預(yù)防。

對于需要手術(shù)治療的患者，術(shù)前一定要規(guī)范監(jiān)測血常規(guī)，適當(dāng)使用升板藥物提高血小板計數(shù)，以保證手術(shù)的安全進(jìn)行。CTIT的預(yù)防和治療關(guān)系到后期腫瘤治療的順利進(jìn)行、患者生活質(zhì)量和疾病轉(zhuǎn)歸，所以及時用藥干預(yù)，降低CTIT的發(fā)生風(fēng)險極其重要。

Q：無論是血液腫瘤還是實體腫瘤，均可以導(dǎo)致CTIT，CTIT在不同血液腫瘤亞型和不同機制療法中存在很大差異，請您結(jié)合淋巴瘤治療，談?wù)劯鞣N療法CTIT的發(fā)生的現(xiàn)狀？

血液腫瘤CTIT發(fā)生率要高于實體腫瘤，血液腫瘤各亞型CTIT的發(fā)生率也不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，血液腫瘤開始治療后3個月CTIT累計發(fā)生率為28.2%，其中，多發(fā)性骨髓瘤為37.3%，非霍奇金淋巴瘤為24.4%，其他血液腫瘤為30.0%。

淋巴瘤患者接受化療、免疫療法、造血干移植等治療時均可伴發(fā)血小板減少癥，不同治療方案導(dǎo)致CTIT的發(fā)生率也不相同。淋巴瘤的一線治療以化療為主，據(jù)統(tǒng)計非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者化療比例達(dá)69%，霍奇金淋巴瘤（HL）患者化療比例達(dá)88%。既往在523例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者中開展的回顧性研究顯示，227例（43.4%）在化療期間發(fā)生血小板減少癥，接受DHAP（地塞米松/阿糖胞苷/順鉑，CTIT發(fā)生率92.3%）及ICE（異環(huán)磷酰胺/卡鉑/依托泊苷，CTIT發(fā)生率89.7%）方案治療的患者中，治療后血小板均值分別降至24.54×10?/L與55.53×10?/L。

淋巴瘤化療引起血小板減少的原因主要有兩個方面，一是藥物對巨核細(xì)胞生成的抑制及損傷作用導(dǎo)致的血小板生成不足，二是藥物通過免疫機制引發(fā)血小板清除增加，如氟達(dá)拉濱單藥治療淋巴瘤可導(dǎo)致4.5%的患者出現(xiàn)特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）。值得注意的是，同一化療方案在連續(xù)療程中可引發(fā)血小板減少癥的進(jìn)行性加重趨勢，其機制與化療藥物累積劑量導(dǎo)致的持續(xù)性骨髓抑制密切相關(guān)。

淋巴瘤常用的臨床治療策略是應(yīng)用足量足療程強烈的聯(lián)合免疫化療及化療方案以求腫瘤在短期內(nèi)得到緩解。新型治療藥物的迭代顯著改善了淋巴瘤患者預(yù)后，但聯(lián)合治療模式也帶來CTIT加劇的風(fēng)險。一項針對復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的回顧性研究顯示，挽救性化療聯(lián)合BTK抑制劑澤布替尼治療組達(dá)到最佳總緩解率（ORR）74.1%、中位無進(jìn)展生存期（PFS）8.1個月，然而全級別CTIT發(fā)生率為88.9%（3/4級占66.7%）。

上述數(shù)據(jù)表明，靶向-化療聯(lián)合策略雖為后線治療提供有效選擇，但CTIT的高發(fā)風(fēng)險顯著限制治療持續(xù)性與患者耐受性。CAR-T誘導(dǎo)CTIT的機制目前仍不十分清楚，可能與患者須接受化療為主的預(yù)處理方案治療、骨髓造血儲備不佳、發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等有關(guān)。

Q：隨著移植技術(shù)革新和圍移植期管理體系的完善，造血干細(xì)胞移植（HSCT）已從探索性治療逐步發(fā)展為血液系統(tǒng)疾病的重要根治手段，移植后血小板減少癥是HSCT患者常見的并發(fā)癥之一，請您結(jié)合移植后血小板減少癥的類型談一談其危害。

研究表明，血小板減少癥是HSCT的重要不良預(yù)后因素。其病因復(fù)雜，CD34+細(xì)胞輸注不足、巨細(xì)胞病毒（CMV）感染、移植物抗宿主病（GvHD）、移植失敗、供體特異性抗體（DSA）、藥物等因素均可能引起不同程度的骨髓抑制或血小板破壞。

目前，移植后血小板減少主要分為兩類：持續(xù)孤立性血小板減少（PIT）和繼發(fā)性血小板恢復(fù)失敗（SFPR）。PIT指移植后完全供者嵌合狀態(tài)下，血小板持續(xù)<20×10?/L或依賴輸注>60天；SFPR指血小板初步恢復(fù)后，再次降至<20×10?/L并持續(xù)>7天或需依賴血小板輸注。移植后血小板減少癥的發(fā)生率超過20%，顯著增加出血風(fēng)險，甚至可導(dǎo)致致命性臟器出血，嚴(yán)重威脅患者生存。研究顯示，allo-HSCT后存活>3個月的成人患者中，血小板減少者的死亡率高達(dá)70%，顯著高于未減少者的14%（

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Q：隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，血小板減少癥的治療策略也在不斷更新，請您結(jié)合臨床經(jīng)驗和最新研究，談?wù)勅绾巫龊靡浦埠笱“鍦p少癥的管理。

目前移植后血小板減少組患者尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雖然血小板輸注是常規(guī)支持治療，但面臨以下局限：臨床血小板資源緊缺，并且長期輸血會導(dǎo)致患者輸血相關(guān)感染率顯著增高，還極易誘導(dǎo)機體產(chǎn)生血小板相關(guān)抗體，導(dǎo)致輸注無效，因此臨床亟需新治療選擇。TPO-RA近年來已被廣泛應(yīng)用于治療多種原因引起的血小板減少，該類藥物可與造血干細(xì)胞、巨核細(xì)胞及巨核祖細(xì)胞上的TPO受體跨膜區(qū)結(jié)合，從而激活STAT、PI3K和ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)巨核細(xì)胞集落生成細(xì)胞和巨核前體細(xì)胞生長、發(fā)育，以及巨核細(xì)胞的多倍體化，最終促進(jìn)巨核細(xì)胞的成熟，增加血小板的產(chǎn)生，故無疑是移植后血小板減少癥的合理選擇。

無論是移植后血小板重建不良還是繼發(fā)性血小板減少癥，我們可以考慮應(yīng)用TPO-RA, 例如阿伐曲泊帕等在促進(jìn)血小板恢復(fù)方面均顯示良好的療效。

關(guān)于武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液科

截止2024年，科室獲批國家藥物臨床試驗機構(gòu)血液病學(xué)基地、中國住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)基地血液專業(yè)血液檢驗基地、中華骨髓庫志愿者干細(xì)胞采集基地、首批國家淋巴瘤規(guī)范診療質(zhì)量控制試點單位，國家臨床重點專科建設(shè)項目（血液腫瘤內(nèi)科）、國家疑難病診治能力提升工程建設(shè)項目（血液腫瘤內(nèi)科）、血細(xì)胞分離技術(shù)臨床應(yīng)用規(guī)范化培訓(xùn)基地、移植醫(yī)學(xué)中心（干細(xì)胞移植）、歐洲血液和骨髓移植協(xié)會（EBMT）成員。目前科室榮獲“CSCO 淋巴瘤患者全程管理示范中心”、“文明示范科室”、“優(yōu)質(zhì)護(hù)理團(tuán)隊”、“湖北省青年文明號”、“優(yōu)秀黨支部”等稱號。

周芙玲教授簡介

?武漢大學(xué)中南醫(yī)院，血液內(nèi)科，科主任

?武漢大學(xué)護(hù)理學(xué)院院長

?二級教授、博士生導(dǎo)師

?湖北省新世紀(jì)高層次人才

?湖北省改善醫(yī)療服務(wù)行動計劃示范個人

?湖北省住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)“優(yōu)秀帶教老師”

?武漢大學(xué)“351人才計劃”珞珈特聘教授

?武漢大學(xué)朱裕璧醫(yī)學(xué)獎

?武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部“醫(yī)學(xué)騰飛計劃”突出貢獻(xiàn)獎

?武漢大學(xué)中南醫(yī)院青年醫(yī)師之星稱號

?美國AACR及ASH會員

?2020年入選全國血液病專家學(xué)術(shù)影響力百強

?主持國家重點項目1項，國家自然科學(xué)基金4 項

?主持全國醫(yī)學(xué)專業(yè)教育指導(dǎo)委員會、中華醫(yī)學(xué)會、湖北省教學(xué)改革項目等6項

?主持研究生精品課程建設(shè)項目，MOOC課程建設(shè)項目，規(guī)劃教材建設(shè)項目各1項

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點

編輯 |李逸玲

審校 | 劉剛