Nat Immunol?|?經(jīng)改造的TCR-T細(xì)胞可精準(zhǔn)清除攜帶“公共新抗原”的β-catenin突變實(shí)體瘤

撰文 | Qi

體細(xì)胞突變能夠產(chǎn)生可被T細(xì)胞識(shí)別的變異肽，這些變異肽與HLA結(jié)合后被稱為新表位 ， 然而，在患有實(shí)體癌的個(gè)體中，僅有1-3% 的新抗原 能在免疫治療后由內(nèi)源性T細(xì)胞庫自發(fā)識(shí)別【1, 2】，且 99%的新抗原是 “ 私有 ” 的 ， 源自個(gè)體腫瘤特有的突變 。因此，迫切需要 尋找能夠廣泛應(yīng)用的“公共新抗原” 。

β-catenin（由CTNNB1基因編碼）是Wnt信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白，其突變會(huì)導(dǎo)致蛋白穩(wěn)定性增強(qiáng)、持續(xù)激活致癌信號(hào)。在多種實(shí)體瘤中，CTNNB1基因第3外顯子突變非常常見，尤其是S37F、S45F和T41A等位點(diǎn)。 盡管 Wnt信號(hào)通路已被視為一種潛在的治療靶點(diǎn) ，但 由于療效不足、特異性和安全性問題，相關(guān)嘗試并未取得良好的治療效果【3, 4】。

近日，來自挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院的Johanna Olweus團(tuán)隊(duì)等在Nature Immunology雜志上合作發(fā)表了一篇題為TCR-engineered T cells targeting a sharedβ-catenin mutation eradicate solid tumors的文章，他們證實(shí)由CTNNB1-S37F突變編碼的兩個(gè)新抗原肽可被HLA-A*02:01和HLA-A*24:02分子呈遞，并成功從健康供體的na?veT細(xì)胞中篩選出能特異性識(shí)別這些肽的T細(xì)胞受體（TCR）。經(jīng)該TCR改造的T細(xì)胞（TCR-T）在體外能高效殺死突變陽性細(xì)胞系和患者來源類器官，在黑色素瘤和子宮內(nèi)膜癌小鼠模型中也能完全清除已建立的腫瘤，且未出現(xiàn)明顯脫靶毒性 。 總之， 該研究 證實(shí)針對(duì)CTNNB1-S37F的TCR-T細(xì)胞可以作為實(shí)體癌免疫治療的基礎(chǔ)。

來自紀(jì)念斯隆·凱特琳轉(zhuǎn)移事件與趨向性（MSK-MET）研究隊(duì)列的數(shù)據(jù)顯示CTNNB1 S37F 在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、小腸癌和非小細(xì)胞肺癌中的突變頻率最高（分別為3.35%、2.91%、1.06%和0.76%），而突變樣本數(shù)量最多的癌癥類型是子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌。為了識(shí)別頻繁出現(xiàn)在HLA類I分子上的新肽段，該團(tuán)隊(duì) 構(gòu)建了一個(gè)包含CTNNB1-S37F突變及其側(cè)翼序列的“迷你基因”，并將其導(dǎo)入 具有穩(wěn)定HLA類I單等位基因表達(dá) 的B721.221細(xì)胞系中。通過質(zhì)譜分析， 他們 發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)覆蓋CTNNB1 S37F 突變的肽段，HLA-A * 02:01呈遞的10肽YLDSGIHFGA h和 HLA-A * 24:02呈遞的9肽SYLDSGIHF ， 進(jìn)一步在自然表達(dá)該突變的細(xì)胞系（黑色素瘤Mel888和小腸腺癌Hutu80）中驗(yàn)證了 其 內(nèi)源性呈遞，并通過靶向質(zhì)譜定量每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)的肽-MHC復(fù)合物數(shù)量，證實(shí)其足以被T細(xì)胞識(shí)別。

為了確定對(duì)這兩種CTNNB1 S37F 新肽具有反應(yīng)性的TCR， 該團(tuán)隊(duì) 從HLA-A*02:01+或HLA-A*24:02+健康供體中提取 了 na?ve CD8+ T細(xì)胞 ， 通過肽刺激和pMHC多聚體染色，成功篩選出4個(gè)特異性TCR ， 其中 3個(gè) 為 HLA-A02:01限制性TCR（TCR A2-1 ,TCR A2-2 ,TCR A2-3 ） ， 另一個(gè)是 HLA-A24:02限制性TCR（TCR A24 ） ， 這些TCR表現(xiàn)出極高的敏感性和特異性，僅識(shí)別突變肽，不識(shí)別野生型肽。其中TCR A2-2 和TCR A24 表現(xiàn)出最強(qiáng)的殺傷活性和持久性，被選用于后續(xù)研究。 他們 在多種腫瘤細(xì)胞系和患者來源類器官中驗(yàn)證了TCR-T細(xì)胞的殺傷效果 。 結(jié)果顯示 對(duì)Mel888（黑色素瘤）和Hutu80細(xì)胞系高效殺傷 ， 對(duì)結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌類器官也表現(xiàn)出顯著殺傷 ， 并 通過“重復(fù)殺傷實(shí)驗(yàn)”證實(shí)其持久戰(zhàn)斗力。為評(píng)估安全性， 他們 合成了所有可能的氨基酸替換肽，并測試了TCR是否可能識(shí)別人類蛋白質(zhì)組中的其他肽 ， 并 未發(fā)現(xiàn)交叉反應(yīng)，表明這兩個(gè)TCR具有高度特異性。

為了研究TCR A2-2 和TCR A24 在體內(nèi)的殺傷效果， 他們 將Mel888 A24 + A2 黑色素瘤細(xì)胞（已轉(zhuǎn)導(dǎo)有螢火蟲熒光素酶增強(qiáng)型綠色熒光蛋白（ffluc-eGFP）融合基因，即Mel888 A24 + A2 + ffluc-eGFP ）植入小鼠體內(nèi) ， 8天后接受TCR-T細(xì)胞治療。結(jié)果顯示 TCR A2-2 TCR-T細(xì)胞治療后第8天所有小鼠腫瘤完全清除 ， 在第27天，TCR A24 T細(xì)胞成功治愈了3只小鼠（共7只），1只小鼠在第45天實(shí)現(xiàn)了完全緩解。 長期觀察（115天）顯示僅少數(shù)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)腫瘤中出現(xiàn)HLA丟失免疫逃逸。 在 子宮內(nèi)膜癌PDX模型 中， TCR A2-2 TCR-T細(xì)胞治療后6/7小鼠腫瘤完全消除 ， 而 所有對(duì)照組小鼠腫瘤持續(xù)進(jìn)展。

綜上，這項(xiàng)工作證實(shí)了CTNNB1S37F突變可作為TCR-T細(xì)胞療法的理想靶點(diǎn)，并通過從健康供體中篩選出高特異性、高親和力的TCR，成功開發(fā)出能精準(zhǔn)識(shí)別并清除突變腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞產(chǎn)品，為開發(fā)針對(duì)β-catenin通路的新型免疫療法提供了堅(jiān)實(shí)依據(jù)。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02252-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Borch, A. et al. IMPROVE: a feature model to predict neoepitope immunogenicity through broad-scale validation of T-cell recognition.Front. Immunol.15, 1360281 (2024).

2. Parkhurst, M. R. et al. Unique neoantigens arise from somatic mutations in patients with gastrointestinal cancers.Cancer Discov.9, 1022–1035 (2019).

3. Yu, F. et al. Wnt/β-catenin signaling in cancers and targeted therapies.Signal Transduct. Target. Ther.6, 307 (2021).

4. Cui, C., Zhou, X., Zhang, W., Qu, Y. & Ke, X. Is β-catenin a druggable target for cancer therapy?Trends Biochem. Sci. 43, 623–634 (2018).

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