Nature Reviews系列一周新文回顧

非小細胞肺癌的藥物市場

摘要：
本文討論了非小細胞肺癌（NSCLC）的當前治療策略和新興療法。NSCLC的治療取決于是否存在可操作的基因組改變（AGAs）。沒有AGA的患者通常接受免疫檢查點抑制劑（ICIs），而具有AGA的患者則接受靶向治療。ICI中，PD1和PDL1抑制劑是主要的治療藥物，而CTLA4抑制劑使用較少。對于具有EGFR突變的NSCLC患者，奧希替尼（Tagrisso）是最常用的治療方法。ALK突變的NSCLC患者主要接受艾樂替尼（Alecensa）和洛拉替尼（Lorbrena/Lorviqua）治療。此外，還有多種其他靶向治療藥物用于治療具有不同突變的患者。新興療法包括針對TROP2、integrin β6和其他靶點的ADCs和雙特異性抗體。NSCLC藥物市場預計將在未來幾年內大幅增長，但也將受到仿制藥和生物類似藥的競爭。

《Nature Reviews Drug Discovery》2025 Jul 18

https://doi.org/10.1038/d41573-025-00123-w

2015-2024年中國制藥工業的崛起：創新的十年

摘要：
中國在過去的十年中實施了一系列監管改革，重塑了其醫藥行業。這些改革包括簡化藥品審批流程、引入加速審批程序、縮短臨床試驗時間等，極大地提高了研發效率，吸引了大量資本流入生物制藥創新，并推動了中國自主研發療法的全球市場滲透。中國已經從仿制藥制造商轉變為一個新興的醫藥創新中心，其國內研究成果越來越多地獲得國際認可。

文章重點介紹了中國在過去十年中藥創新的增長，以及背后的環境因素，如投資和新興的戰略趨勢，包括中國公司資產的許可激增。

在投資和行業增長方面，中國生物制藥行業在過去十年中吸引了超過4184億元人民幣的融資。投資在2021年達到頂峰，但在2021年之后有所下降。盡管如此，抗體偶聯藥物（ADCs）、放射性藥物和核酸療法等領域仍然保持了穩定的投資。

在全球化方面，中國制藥公司為了應對國內競爭加劇和融資受限，已經加速了全球化戰略。通過許可協議，這些公司利用跨國合作伙伴的研發基礎設施和商業化網絡，從而加速了發展時間表，同時確保了外部資本以優化資產估值。

盡管中國生物制藥行業在過去十年中取得了進展，但仍面臨一些挑戰，包括創新不足、研發同質化、市場準入限制和價格下降等。為了應對這些挑戰，中國政府推出了“創新藥物全鏈條支持計劃”，旨在培養高價值的原始創新、優化監管框架、改善市場準入，并通過促進首次公開募股和戰略并購來增強金融支持。

《Nature Reviews Drug Discovery》2025 Jul 21

https://doi.org/10.1038/d41573-025-00102-1

Cas12a小鼠能夠快速產生高度復雜的腫瘤基因型

摘要：
本文介紹了一種基于Cas12a的CRISPR技術，該技術能夠快速、高效地生成具有復雜體細胞遺傳改變的腫瘤。與Cas9相比，Cas12a可以同時進行多基因編輯，因為它可以從單個啟動子表達多個引導RNA，從而避免Cas9的克隆限制。研究人員使用Cas12a創建了肺癌和胰腺癌的模型，并分析了腫瘤抑制基因之間的上位性相互作用。此外，Cas12a還可以用于血液細胞的基因編輯和基因敲除。Cas12a的多功能性和高效性使其在癌癥研究中具有廣泛的應用前景，有望縮小人類癌癥復雜性與實驗模型之間的差距。

《Nature Reviews Cancer》2025 Jul 18

https://doi.org/10.1038/s41568-025-00859-y

-04-
環境內分泌干擾物：重新思考早發性
ER+乳腺癌的起源

摘要：

環境內分泌干擾物（EDCs）可能通過影響激素信號通路導致乳腺癌的發生，特別是在沒有遺傳風險的女性中。EDCs的慢性暴露，特別是在關鍵的發育窗口期，如子宮內、青春期和懷孕期間，可能加速乳腺癌的風險。這些化學物質可以通過模擬或增強雌激素和孕激素的作用來增加細胞增殖，從而增加DNA損傷的機會。EDCs還可以調節DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質可及性，從而在長期暴露后改變基因表達。

《Nature Reviews Cancer》2025 Jul 22

https://doi.org/10.1038/s41568-025-00854-3

-05-
復制時間影響染色體易位的頻率

摘要：
本文報道了 DNA 復制時間（ RT ）對致癌性染色體易位頻率的直接調節作用。研究發現，在非同源染色體上由 DNA 雙鏈斷裂（ DSBs ）引起的染色體易位會導致癌癥，尤其是白血病和淋巴瘤的重組。激活誘導的去氨基酶（ AID ）是 B 淋巴細胞在體細胞超突變和類轉換重組過程中催化 DSBs 形成的一種途徑。本研究發現，在主要激活的脾臟 B 細胞和小鼠 CH12 淋巴瘤細胞系中，通過短發夾 RNA （ shRNA ）介導的 MCM6 （ MCM2-MCM7 復制解旋酶的亞基）的消耗，顯著降低了 Myc-Igh 易位的頻率。這項研究表明，染色體對之間的共享 RT 依賴性鄰近性驅動了 DSB 生成后的 AID 介導的易位。早期和晚期 RT 的失調以及控制這些模式的機制構成了癌癥的突變景觀，突出了分析起點效率的決定因素及其選擇性激活的必要性。本研究為理解染色體易位的機制提供了新的見解，并可能為癌癥的預防和治療提供新的策略。

《Nature Reviews Cancer》2025 Jul 23

https://doi.org/10.1038/s41568-025-00856-1

-06-
腦轉移的代謝適應

摘要

腦轉移仍然是一個主要的臨床挑戰，其特點是死亡率高，治療選擇往往有限。驅動腦轉移的細胞和分子過程非常復雜，動態代謝適應使腫瘤細胞能夠在大腦獨特的微環境中茁壯成長。新出現的臨床和臨床前證據表明，這些代謝適應并不一致，但根據腫瘤的起源組織，致癌景觀和承受營養壓力的能力而有所不同。值得注意的是，大腦內的增殖和休眠轉移細胞表現出不同的代謝特征，突出了靶向這些細胞的復雜性。關鍵的代謝途徑，包括葡萄糖，脂肪酸和氨基酸代謝，不僅可以維持癌細胞的存活和生長，還可以調節與常駐腦細胞的相互作用，重塑其功能以支持轉移。重要的是，這種代謝異質性強調了一刀切的治療方法的不足。在這里，我們回顧了促進腦轉移的適應性代謝重編程，并討論了針對預防和治療明顯腦轉移的干預措施的新興策略。

《Nature Reviews Cancer》2025 Jul 24

https://doi.org/10.1038/s41568-025-00848-1

-07-
BRD4作為pH傳感器來調節炎癥

摘要：
本文報道了一種炎癥驅動基因調節模式，該模式通過表觀遺傳修飾將酸化環境作為一種調節信號。研究人員發現，在酸化環境下，巨噬細胞中某些 Toll 樣受體 4 （ TLR4 ）反應基因的表達會迅速變化，但并沒有發現已知的 pH 傳感器的作用。酸化并不影響 TLR4 下游的信號傳導。然而， RNA 測序分析顯示，在 pH 7.4 和 pH 6.5 下用脂多糖（ LPS ）刺激的巨噬細胞中，與抗原呈遞、趨化作用和細胞因子信號傳導相關的基因表達發生了顯著變化。這表明組蛋白修飾和染色質可及性發生了改變。 ATAC 測序證實，不同 pH 條件下染色質可及性確實發生了改變。因此， pH 驅動染色質可及性的變化可能通過修飾染色質調節蛋白來控制基因表達。

研究人員從酵母中 pH 敏感的染色質調節因子報道中獲得靈感。通過生物信息學篩選，研究人員在小鼠中發現了 BRD4 ，這是一個已知的乙酰化組蛋白結合伙伴，可能是一種具有 pH 依賴功能的染色質調節因子。 BRD4 在 pH 7.4 的細胞核內形成轉錄濃縮物，并作為酸化環境的直接、核內傳感器。值得注意的是，當外部 pH 從 7.4 降低到 6.5 時，觀察到的 BRD4 濃縮物的數量減少。酸化阻止了 BRD4 與 BRD9 的結合，從而阻止了形成激活 NF-κB 和 IRF3 結合位點的增強子所需的染色質重塑復合物。

重要的是，BRD4轉錄濃縮物也存在于人原代巨噬細胞、人成纖維細胞和上皮細胞系中，并且由于酸化而減少，這表明pH是一種普遍的基因調節適應性模式。

《Nature Reviews Immunology》2025 Jul 17

https://doi.org/10.1038/s41577-025-01213-x

-08-
通過靶向蛋白質降解開發活疫苗

摘要：
本文介紹了一種名為 PROTAR （蛋白靶向降解）的活疫苗開發策略，該策略利用宿主細胞的泛素 - 蛋白酶體系統（ UPS ）來操控病毒蛋白的降解，從而將病毒轉化為安全的活疫苗。 PROTAR 疫苗通過在病毒蛋白中引入降解標簽（ PTDs ），在正常宿主細胞中，這些標簽會引導病毒蛋白的降解，同時增強病毒抗原的呈遞，從而提高免疫反應。在特定工程細胞系中， PTD 標記的病毒蛋白降解過程被消除，允許病毒有效復制，便于大規模生產。動物模型和人體肺氣道芯片模型的研究表明， PROTAR 疫苗在單次鼻內免疫后，能誘導強烈的免疫反應，并提供對同源和異源流感病毒株的交叉保護。

《Nature Reviews Immunology》2025 Jul 24

https://doi.org/10.1038/s41577-025-01212-y

-09-
干細胞如何應對感染、炎癥和衰老

摘要

干細胞通過在穩定狀態和受傷時替代分化細胞來維持組織結構。實現這一基石作用需要保護干細胞免受病原體和免疫系統激活的毒性影響。然而，保護分化細胞免受感染的促炎先天免疫機制在干細胞中功能較差。相反，干細胞采用其他特定的防御機制，如抗病毒RNA干擾。在穩定狀態下，組織干細胞的增殖和分化受多種細胞類型的調節，包括免疫細胞。無菌組織損傷后或感染期間，除了控制病原體和清除細胞碎片外，免疫反應還通過微調干細胞活性，通過直接的細胞間接觸和炎癥介質（如細胞因子）來協調組織修復。因此，干細胞免疫串擾是維持組織穩態的基礎。炎癥被定義為年齡驅動的炎癥升高，并與免疫細胞組成的改變有關，它深刻地影響了這種干-免疫串擾，影響了修復組織的能力并參與了整個生物體的衰老。

《Nature Reviews Immunology》2025 Jul 24

https://doi.org/10.1038/s41577-025-01203-z

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