靶向兩種異常蛋白，可逆轉(zhuǎn)帕金森??？

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帕金森病可以真正意義上得到治療、逆轉(zhuǎn)嗎？學界為此努力了數(shù)十載，眼下我們在一些動物實驗中看到了干預帕金森病的生物學機制從而改善甚至逆轉(zhuǎn)疾病的可能。

兩項最新研究針對有帕金森病傾向的基因編輯小鼠，以兩種藥物療法對其體內(nèi)的兩種異常蛋白質(zhì)施加影響，都得到了令人驚喜的療效。這些成果為人類療法的研發(fā)鋪平了道路。

當前全球有近千萬人受帕金森病困擾。這種神經(jīng)退行性疾病會使病人大腦中生成多巴胺的細胞逐漸死亡，導致震顫、肌肉僵硬、動作遲緩及平衡障礙等癥狀。

根據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，每名帕金森病患者每年需為治療支出約1萬美元的直接與間接醫(yī)療費用。不過相關治療手段目前仍十分有限，更遑論治愈了。

過去幾十年間，科學界一直探索該疾病的誘因以求改善患者癥狀甚至預測發(fā)病，并且找到了一些有逆轉(zhuǎn)病癥的潛力的實驗性療法。

據(jù)《英國醫(yī)學雜志》(British Medical Journal)發(fā)布的預測數(shù)據(jù)，到2050年全球帕金森病例數(shù)可能突破2500萬，較2021年增長112%。

補充銅元素

讓失效的保護蛋白恢復功能

悉尼大學醫(yī)學院教授凱·達布爾(Kay Double)專注研究帕金森病的生物學機制。

2017年，他與同事首次在帕金森病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種異常蛋白質(zhì)SOD1。正常情況下，此蛋白作為抗氧化酶發(fā)揮作用，能保護腦細胞免受自由基損害，但病患體內(nèi)的SOD1蛋白發(fā)生了變異，不僅喪失其保護功能，還會在大腦中積聚并造成神經(jīng)元損傷。

自由基是含氧的高活性分子，若未被有效中和會導致細胞退化。人體會通過自然代謝過程產(chǎn)生自由基；飲食、吸煙和環(huán)境污染等外部因素也可誘發(fā)其生成。

基于2017年的發(fā)現(xiàn)，研究團隊又展開更多實驗并進一步認識到，補充腦部銅元素或許是延緩甚至逆轉(zhuǎn)帕金森病癥狀的有效方法（銅元素對SOD1蛋白的功能至關重要）。由此，他們決定評估一種名為CuATSM的藥物的療效——此藥專為穿透血腦屏障、將銅元素直接遞送至腦組織而設計。

2025年6月，達布爾等人于《神經(jīng)病理學通訊》(

Acta Neuropathologica Communications

第一階段旨在確定可誘發(fā)大腦反應的最佳藥物劑量。團隊連續(xù)3周每天給27只8周齡野生型小鼠注射CuATSM，隨后測量其組織中銅及其他金屬元素的濃度。數(shù)據(jù)顯示，每公斤體重對應15mg劑量的給藥方式能最有效提升腦部銅元素水平。

在第二階段實驗中，研究人員將該劑量應用于10只經(jīng)過基因改造、會出現(xiàn)帕金森樣癥狀的小鼠。小鼠被分為兩組：一組連續(xù)3個月每日接受CuATSM治療，另一組則接受不含活性成分的安慰劑。

實驗結果顯示：安慰劑組小鼠的運動能力出現(xiàn)退化，接受銅補充劑治療的小鼠則未有此類異常。治療似乎糾正了其SOD1蛋白的功能障礙，令保護特性得以恢復；此外，小鼠大腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺神經(jīng)元得到了保護。

黑質(zhì)對于運動控制、協(xié)調(diào)性、學習能力和某些認知功能都至關重要。

達布爾表示：“所有接受治療的小鼠都表現(xiàn)出運動能力的顯著改善。結果超出我們預期。通過進一步研究，這種基于CuATSM的治療方法有望真正延緩人類帕金森病的進展?！?/p>

不過也有專家提醒，帕金森病相當復雜，單一治療可能效果有限，需要多種療法聯(lián)合干預。

抑制過度活躍的酶

重啟多巴胺能神經(jīng)元與紋狀體間的通信

斯坦福大學的最新成果或可為達布爾團隊提供補充。

神經(jīng)科學家蘇珊娜·普費弗(Suzanne Pfeffer)長期致力于回答這樣一個問題：帕金森病患者中有一類亞型存在神經(jīng)元通信障礙，該亞型的病癥與LRRK2基因突變有關——LRRK2基因負責產(chǎn)生同名的LRRK2酶。那么，是否可以通過某些方法干預LRRK2基因突變以修復患者的神經(jīng)元通信障礙呢？

上述亞型病例的基因突變會導致其LRRK2酶過度活躍，進而改變腦細胞結構，破壞多巴胺能神經(jīng)元與紋狀體神經(jīng)元之間的信號傳導（紋狀體是一個與運動、動機和決策相關的深層腦區(qū)）。

據(jù)統(tǒng)計，約25%的帕金森病例源于遺傳因素，其中LRRK2基因突變是最常見的類型之一。普費弗(Suzanne Pfeffer)與同事在其最新報道的研究中提出，抑制帕金森病人LRRK2酶的過度活躍或可穩(wěn)定病情，尤其對于在早期階段就發(fā)現(xiàn)問題的患者而言。那該怎么抑制呢？

研究團隊針對基因改造小鼠開展實驗。這些小鼠都表現(xiàn)出LRRK2酶過度活躍以及帕金森病早期癥狀，其中一部分被分入實驗組，連續(xù)2周接受化合物MLi-2的治療，該物質(zhì)能結合LRRK2酶并降低其活性。

不過普費弗等人未在第一階段實驗中觀察到顯著變化。他們原本將問題歸因于被檢測的神經(jīng)元以及支持神經(jīng)元功能的神經(jīng)膠質(zhì)細胞已經(jīng)成熟，且不處于細胞分裂階段。但后來根據(jù)過往文獻提示——即便成熟神經(jīng)元也可能基于睡眠-覺醒周期再生初級纖毛——他們認為抑制劑MLi-2還是具備治療潛力的。

初級纖毛是從細胞表面延伸出來的一種微小、類似天線的纖毛狀結構，負責細胞間通信功能。

于是研究團隊把治療周期延長到3個月。實驗結束后發(fā)現(xiàn)，基因改造小鼠紋狀體內(nèi)具有初級纖毛的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的比例，已與未攜帶突變的健康小鼠相當。

初級纖毛結構的修復成功重啟了多巴胺能神經(jīng)元與紋狀體之間的通信。此前LRRK2酶的過度活躍影響到神經(jīng)遞質(zhì)，進而減少了受神經(jīng)遞質(zhì)誘導的神經(jīng)保護因子生成；通信重啟后，神經(jīng)保護因子水平恢復至健康大腦的水平。此外，多巴胺能神經(jīng)末梢的密度標記物增加了一倍，似乎表明先前受損的神經(jīng)元得到修復。

普費弗表示：“實驗結果雖然來自嚙齒動物，但我們從中看到幫助人類患者穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)病情的希望。針對LRRK2酶的MLi-2療法在修復帕金森病變的神經(jīng)回路活動方面潛力巨大。目前有數(shù)項關于LRRK2酶抑制劑的臨床試驗正在開展，我們期待小鼠實驗成果轉(zhuǎn)化應用于人類。”

研究團隊也強調(diào)，要最大限度發(fā)揮該療法的效果，識別帕金森病早期癥狀是關鍵。這些癥狀可能在特征性震顫出現(xiàn)的十五年前就已顯現(xiàn)。研究人員希望LRRK2基因突變攜帶者應當盡早開始治療。

下一步工作將是評估其他非LRRK2突變相關的帕金森病亞型是否也可受益于此療法。

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