從400多萬種化合物中“大海撈針”：廣譜酶抑制劑有望助力多種疾病治療

▎藥明康德

編者按：蛋白質瓜氨酸化修飾與多種疾病相關，作為催化此過程的關鍵酶，一種脫亞胺酶成為了藥物研發的潛在靶點。近期一項研究基于蛋白結構，開發了針對這種脫亞胺酶的新型抑制劑分子，展現出廣譜抑制潛力。該抑制劑為類風濕性關節炎等疾病的治療提供了新思路。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

在類風濕性關節炎、神經退行性疾病及癌癥等多種疾病背后，都有蛋白質瓜氨酸化異常的身影。蛋白質瓜氨酸化主要由一種脫亞胺酶催化完成，這一過程將帶精氨酸殘基轉化為瓜氨酸，影響蛋白質的結構、功能和蛋白間相互作用。因此，開發針對這種脫亞胺酶的抑制劑，有望成為干預這類疾病的全新治療策略。

近期，一項研究在這一領域取得了新的進展。研究團隊發現，這類脫亞胺酶家族成員中普遍存在一個保守的變構結合口袋，他們基于這一結構特征成功開發出可靶向特定脫亞胺酶亞型的抑制劑。進一步研究還表明，基于該變構位點優化設計的配體分子能強效抑制目標亞型，其作用蛋白譜比傳統的選擇性抑制劑明顯更寬，為廣譜抑制策略奠定了基礎。

在這項研究中，研究團隊首先從430萬種化合物中鑒定出一種可特異性抑制脫亞胺酶家族某一成員的抑制劑。結構分析顯示，該抑制劑的結合位點與已知選擇性配體的結合位點完全不同，而是靶向酶的一個全新變構位點。

圖片來源：123RF

通過迭代配體設計策略，研究團隊進一步開發出活性顯著提升的第二代抑制劑分子。實驗數據證實，第二代抑制劑對特定脫亞胺酶亞型介導的瓜氨酸化反應的抑制效力遠超初代分子；同時，該分子還能與這種脫亞胺酶家族的其他亞型結合，暗示其具備廣譜抑制潛力。

為驗證新一代抑制劑的廣譜性，研究團隊針對這種脫亞胺酶活性高度依賴鈣離子的特性，設置了不同鈣離子濃度梯度，評估抑制劑的抑制效果。結果顯示：在低鈣條件下，該分子對4種具有催化活性的脫亞胺酶亞型均展現出相近的抑制活性；而在高鈣條件下，其對特定亞型的抑制作用顯著升高。此外，新一代抑制劑與已知脫亞胺酶抑制劑聯合使用時，對特定亞型的抑制效果呈現強烈協同，為聯合用藥策略提供了依據。

在細胞水平驗證中，研究人員在人中性粒細胞中測試了新一代抑制劑抑制蛋白質瓜氨酸化的實際效力。結果表明，該分子能有效阻斷離子霉素誘導的蛋白質瓜氨酸化。其對多種具備催化活性的脫亞胺酶亞型均表現出顯著抑制活性，充分體現了廣譜抑制的優勢。

綜上，這項研究不僅揭示了這種脫亞胺酶變構位點的結構與功能關聯，更為類風濕性關節炎等疾病的新型藥物開發提供了依據。未來，基于這一變構位點的藥物設計有望催生更多高效低毒的候選藥物，同時為探索脫亞胺酶在更多疾病中的作用機制提供有力支持。

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