張義國距離諾貝爾獎還有多遠？

近日，張義國教授出版發(fā)行了他關于Nrf1的研究論著《Nrf1，serving as a Highly-Conserved Determinon for Robust Redox Homeostasis》，書中詳細介紹了他發(fā)現(xiàn)的Nrf1作為一個魯棒性高進化保守的細胞生命穩(wěn)態(tài)決定子，在氧化還原生物學過程發(fā)揮著不可缺失的生理學功能，同時還介紹了他在拓撲遺傳學研究方面所取得的一系列重大基礎性發(fā)現(xiàn)。在該書內他還定義了兩個新概念，即逆中心法則(Reverse Central Dogma完全不同于統(tǒng)治生命科學70多年的中心法則)和癌原生物（oncoprotists）。

張義國出生于河南信陽，在中、美、英有著多年的學術經(jīng)歷，2010年全職回國工作，現(xiàn)受聘于福耀科技大學。

張義國是拓撲遺傳學的主要奠基人之一，獨樹一幟地開創(chuàng)了一套拓撲生物學理論框架，解析了“運動性膜蛋白類”（moving membrane-protein）抗氧化轉錄因子Nrf1翻譯后取決于其在內質網(wǎng)腔-膜內外“跨膜翻轉”的拓撲決定元與矢量過程， 即拓撲調節(jié)性近膜加工（topology-regulated juxtamembrane proteolysis，RJP），從而揭示了拓撲矢量變化對抗氧化基因調控及生物學功能的影響。這一發(fā)現(xiàn)已被哈佛大學Hotamisligild實驗室（Cell 171， 1094-1109， 2017）及柏林大學等多個研究機構證實，已成為該領域的國際主流認識。

張義國近膜拓撲矢量加工的發(fā)現(xiàn)有著重大的顛覆性意義。1999年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了古特·布洛伯爾（Günter Blobel ）, 以表彰他對信號肽加工的發(fā)現(xiàn)。張義國的近膜拓撲矢量加工和信號肽加工截然不同，更不同于1985年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主Goldstein 和Brown在實驗室合作完成的高爾基膜內加工。如果之前諾貝爾獎得主的發(fā)現(xiàn)分屬第一模式和第二模式，張義國的發(fā)現(xiàn)就是第三模式。

2022年9月，張義國的團隊又作出一項具有里程碑意義的重大發(fā)現(xiàn)，即Nrf1是維護細胞線粒體穩(wěn)態(tài)的一個不可或缺的氧化還原決定因子，通過整合多層級聯(lián)調控網(wǎng)絡維持細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。

內源性抗氧化防御系統(tǒng)主要受轉錄因子Nrf1和Nrf2的調節(jié)，Nrf2的抗氧化系統(tǒng)已經(jīng)被充分研究，其在維持細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關重要的作用。然而，Nrf1系統(tǒng)的功能及機制在之前被人類了解的非常少，并且也不清楚Nrf1和Nrf2在氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持過程中是如何進行分工和協(xié)調。張義國的研究發(fā)現(xiàn)，Nrf1的缺失會導致細胞內活性氧ROS的水平和氧化損傷急劇增加，Nrf1敲除后細胞中ROS水平和氧化損傷程度要顯著高于Nrf2敲除細胞系。對抗氧化基因的檢測發(fā)現(xiàn)，Nrf1敲除后即使Nrf2急劇升高，增加的ROS和氧化損傷也沒有消除。這表明Nrf1不僅能夠調控抗氧化系統(tǒng)，還參與了ROS產生的管控機制。

研究還發(fā)現(xiàn)，Nrf1能夠通過PGC1α、核呼吸因子1和核呼吸因子2決定線粒體穩(wěn)態(tài)的維持。當Nrf1敲除后，細胞出現(xiàn)非常明顯的氧化損傷以及數(shù)目降低，從而大幅度提高了線粒體ROS產生。同時Nrf1還是線粒體應激響應(UPRmt)機制所必需的一個“質控”因子。研究還發(fā)現(xiàn)Nrf1敲除后出現(xiàn)Warburg效應及細胞惡性轉化增殖機理，并揭示Nrf1和Nrf2通過負調控UCP2促進ROS的產生并增加能量產出，這也說明Nrf1和Nrf2對氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持是多角度，多層次的，同時也將抗氧化與能量代謝緊密聯(lián)系起來。研究還發(fā)現(xiàn)Nrf1的敲除激活了腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關通路，為進一步研究Nrf1和Nrf2在氧化還原穩(wěn)態(tài)以及失衡應激導致炎性衰老和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的管控作用機制提供了新的思路。

我在2022年10月得知張義國的這一重大發(fā)現(xiàn)后曾對科學傳播界的朋友說過：張義國十年內可以拿未來科學大獎，二三十年后拿諾貝爾獎也并非不可能。若是現(xiàn)在問張義國什么時候能夠拿諾貝爾獎，回答會有一些變化。

諾貝爾獎非常謹慎，一項重大發(fā)現(xiàn)需要等到科學界認可后才有可能得到諾貝爾獎的青睞，這往往需要十幾年、二十多年甚至更多年的磨練 。尤其是在生理學或醫(yī)學領域，這個現(xiàn)象更明顯。參考一下mRNA技術，卡塔林·卡里科和德魯·維斯曼對mRNA進行修飾，使得mRNA不再遭受免疫系統(tǒng)攻擊后，該技術仍然被學術界冷落了十余年。新冠疫情出現(xiàn)后，mRNA技術迅速發(fā)揮出巨大應用價值，兩位研究人員快速拿下包括諾貝爾獎在內的一連串科學大獎。

相比較而言，張義國的基礎性發(fā)現(xiàn)是氧化還原生物學領域必須面對的關鍵問題，從發(fā)現(xiàn)開始就備受關注。不論是重要程度還是原創(chuàng)性，從基礎性上講已經(jīng)具備了摘得諾貝爾獎的先決條件。目前能夠左右拿諾貝爾獎以及拿獎快慢的因素是應用方面的開發(fā)。當前可預見的應用開發(fā)方面包括預防和治療炎性衰老、為癌癥的預防和治療提供新的靶點和思路等。Nrf1靶向治療目前雖處于早期階段，但早期階段往往是最容易出結果的階段，當更多的研究人員投身到這一研究領域中，張義國拿諾貝爾獎的時間就會提前。也許十幾年后張義國摘得諾貝爾獎就不是一件讓人感到突然的事情。

從更深更寬層次上講，張義國開發(fā)的跨膜蛋白分析工具的廣泛應用能夠促進數(shù)學、物理學在生命科學中的應用，基于此可能開發(fā)出新一代蛋白質結構預測工具，甚至形成計算拓撲生物學交叉學科，實現(xiàn)從分子生物學到拓撲生物學的變革。如果能實現(xiàn)，將是生命科學史上類似發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結構那樣的革命性事件，能夠將生命科學帶進一個全新的境界。其意義已不是用諾貝爾獎能夠衡量的。

張義國幾十年來始終在科研一線專注著Nrf1拓撲生物學與重大疾病基因的機制研究，并取得了豐碩的研究成果。他身上有著傳統(tǒng)中國人的優(yōu)秀品質，勤奮好學、吃苦耐勞、積極探索，這些優(yōu)秀品質是他取得成功的有力保障。張義國仍奮戰(zhàn)在Nrf1拓撲生物學研究的第一線，期待他能取得新的發(fā)現(xiàn)，期待他的研究能夠更快地造福人類。